隨著免疫治療（PD-1）的快速發(fā)展與臨床應用的普及，PD-1聯(lián)合化療已經(jīng)成為了改善PD-1單藥療效不佳的重要方式。由于PD-1聯(lián)合化療率先在非小細胞肺癌中獲得了批準，所以這一模式在非小細胞肺癌中的研究進展也最受關注與代表性，而具體來講，也就是keynot-189_[1]與keynote-407_[2]這兩項研究，分別奠定了帕博利珠單抗聯(lián)合化療在驅動基因陰性晚期非鱗癌與鱗癌一線治療中的地位。掐指一算，現(xiàn)在離當年這兩項重磅研究的發(fā)表已經(jīng)過去了4年，這些研究的隨訪數(shù)據(jù)的也得到了更新，不言而喻，這些最新的數(shù)據(jù)也毫無疑問會對臨床具有非常重要的參考價值?；诖?，本文將對這些臨床數(shù)據(jù)從臨床實用性的角度進行深度解讀，希望能夠對大家的臨床應用提供一定的幫助。

1.PD-1+化療的臨床應用背景

相比于其它聯(lián)合治療模式，比如聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療，雙免疫阻斷模式等，PD-1聯(lián)合化療率先于2018.8.20在晚期非鱗非小細胞肺癌中獲批，獲批的依據(jù)也就是基于keynote189的臨床研究結果。隨后這一模式相繼在三陰性乳腺癌，轉移性頭頸部鱗癌中獲批，后來進一步擴大至其它瘤種比如食管癌，結直腸癌，胃癌，鼻咽癌等，表明這一模式在臨床應用的巨大潛力與價值。

2. PD-1+化療長期的療效

對于驅動基因陰性的晚期非鱗非小細胞肺癌，也就是腺癌的患者，PD-1聯(lián)合化療相比于化療能夠顯著改善OS（生存時間）與PFS（無進展生存時間），而且對于不同PD-L1表達水平的患者，療效都一致，換句話說，即便是對于PD-L1低表達的患者，將PD-1與化療聯(lián)合也能顯著提高療效。在具體的療效層面，聯(lián)合化療之后，能夠將有效率提高至50%,將2年的生存率提高至45%，而單純使用化療的療效僅20%,2年的生存率不足30%。除此以外，即便是該研究允許交叉入組，也即使用化療進展的患者可以轉為使用PD-1聯(lián)合化療，最終的結果仍然支持從一開始就選擇PD-1+化療，這部分患者即便是病情進展，再使用其它治療模式，相比于先使用化療再使用PD-1的患者獲益更多，這也實際上為PD-1早治療早獲益提供了有力的間接依據(jù)。在keynote-407的研究，對于鱗癌的患者，其結論也基本一致，即PD-1+化療相比于單獨使用化療，也能提高療效以及遠期生存。所有這些數(shù)據(jù)都表明，PD-1聯(lián)合化療對于晚期非鱗非小細胞肺癌（主要是腺癌），肺鱗癌都能獲益，而且其療效可以不受PD-L1表達水平的影響，盡管PD-L1陽性（≥50%）患者是公認的免疫治療優(yōu)勢人群，但是這部分患者占比不足25%。

3.長期的毒副反應

在毒副反應方面，將化療與PD-1聯(lián)合主要的毒副反應還是與化療相關的毒副反應，比如中性粒細胞減少，貧血，白細胞降低，血小板減低等。在免疫相關性毒副反應的發(fā)生方面，3度以上毒副反應的發(fā)生率均在12%左右，發(fā)生率較高為間質性肺炎，肝炎，腎炎，腸炎以及皮膚反應，其發(fā)生的比例一般不超過3%，這些數(shù)據(jù)都表明，化療聯(lián)合PD-1的長期毒副反應從目前來看也基本上是可以耐受。

4.對臨床實踐的啟示

1) 對于PD-L1高表達（≥50%）的人群：聯(lián)合or 單藥：

PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌人群是使用單藥還是聯(lián)合治療也一直是學術界爭論的焦點所在，盡管目前缺乏頭對頭的比較研究，但是從已經(jīng)公布的keynote-189的臨床數(shù)據(jù)中還是可以得到一些有益的提示。對于PD-L1高表達的人群，PD-1+化療的有效率為62.5%，而在keynote-024[3]的臨床研究中，PD-L1單藥對這部分人群的有效率僅為45%，這也實際上間接告訴我們PD-1聯(lián)化療對于這一特殊人群，在提高療效方面確實具有一定的優(yōu)勢，尤其是對于病情進展較快迫切需要控制病情的患者，聯(lián)合治療的策略可能更為適用。此外，由于單藥治療容易出現(xiàn)超進展，而聯(lián)合治療帶來的較高有效率也更加有利于克服這一短板。因此，在臨床的實際操作中，除非患者一般狀況較差無法耐受化療，一般都會首先考慮使用PD-1聯(lián)合化療，退而求其次才會考慮單用PD-1。

2)肝轉移與腦轉移

2018年以前的臨床研究主要集中在PD-1單藥治療，不僅總體療效有限，對于一些特殊人群比如肝轉移與腦轉移的患者，更是顯得力不從心。但是，隨著聯(lián)合治療模式的興起，這一僵局很有可能會被打破。在keynote-189的臨床研究中，入組了16%左右的肝轉移與腦轉移的患者，目前公布的數(shù)據(jù)表明，PD-1聯(lián)合化療相比于單純化療也能給肝轉移，腦轉移的患者帶來療效，盡管其療效似乎比沒有轉移的患者要差一些，這也實際上告訴我們，臨床上對于這些特殊人群，更應當考慮聯(lián)合治療的策略，比如聯(lián)合化療或者再次基礎上再聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療來想方設法提高療效。

3)長期獲益人群的特點

盡管用有效率（PR+CR的比率）來評價PD-1的長期療效有失公允，但是，不論是keynote-189還是keynote-407這些研究中，即便是采用聯(lián)合治療的策略，其中患者CR（完全緩解，也就是臨床治愈）的比例也不超過3%，這也就告訴我們，這其中絕大部分患者的療效都是PR（部分緩解），換句話來講，也就是都會或多或少存在病灶殘留。而在隨訪了2年之后，也就是在當前公認的PD-1的治療持續(xù)時間，生存超過2年的患者98%以上的療效評價都是CR（完全緩解）或者PR（部分緩解），這實際上也告訴我們，PD-1真正有效的人群也就是在治療的早期尤其是在6個月內治療療效評價為CR或者是PR的患者，其它療效類別比如SD（疾病穩(wěn)定）與PD（疾病進展）的患者生存超過2年的概率基本可以忽略不計，除非其中的一部分存在所謂的假性進展_[4](比率僅5%)有可能會在治療的后期逆襲。這也實際上告訴我們，PD-L1作為預測療效的標記物的最根本價值也只是在于PD-L1的表達水平只能告訴我們有效的可能性高低，而治療期間取得的療效比如CR與PR類別或者說療效的深度用來挑選PD-1的長期獲益人群可能更加靠譜。

結語

綜上所述，PD-1聯(lián)合化療在毒副反應可控的前提下，確實能夠給一部分晚期肺癌患者帶來實實在在的療效改善。這些長期隨訪數(shù)據(jù)的公布也確實能夠為臨床治療帶來重要的參考，但是，這些研究在不可避免的存在一些問題的同時，比如臨床研究的數(shù)據(jù)對真實世界是否適用，肝轉移等特殊人群的數(shù)量較少等，也帶來了一些新的問題，比如耐藥機制的闡明，局部治療比如放療介入的時機等，這些都將會是這一領域需要解決的重要問題與難題。相信隨著研究的進一步深入以及臨床使用PD-1經(jīng)驗的累積，患者也將有望最大程度上從免疫治療精準以及個體化治療模式中受益。

參考文獻

1.Gadgeel S, Rodríguez-Abreu D, Speranza G, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. May 10 2020;38(14):1505-1517.

2.Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous NSCLC: Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Oct 2020;15(10):1657-1669.

3.McCoach CE, Blumenthal GM, Zhang L, et al. Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. Nov 1 2017;28(11):2707-2714.

4.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine. Nov 22 2018;379(21):2040-2051.