作者 河南省人民醫(yī)院感染科 尚佳 寧會彬

    自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease,ALD）是一組病因不明、免疫介導的肝臟損傷性疾病，根據其疾病的不同病理生理基礎及臨床表現又分為4種類型，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）以及重疊綜合征（overlap syndrom）。其中以AIH及PBC最為常見，AIH-PBC重疊綜合征發(fā)病率逐年增加，其引起的肝硬化及食管胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥也逐漸增多，Czaja研究發(fā)現AIH-PBC重疊綜合征在ALD中的發(fā)病率為7%,Chazouilleres等研究發(fā)現AIH-PRC重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)病率為9.2%.然而該病的診斷及治療尚未達成統(tǒng)一，因此對重疊綜合征各個方面的研究仍值得關注，本文就該疾病的相關研究進展進行部分描述。

    1 ALD重疊綜合征定義

    重疊綜合征最早于40年前被Geubel等認識，當時認為AIH-PRC重疊綜合征是一種不同于ALD常見形式的另一種少見疾病。然而，重疊綜合征至今還未被正式定義，大多數學者同意重疊綜合征定義為在同一時間或病程的不同階段具有這2種疾病的臨床生化免疫及組織學特征，以AIH-PBC重疊綜合征最為常見。雖然對于本病的認識在不斷加深，然而Yokokawa等認為本病的發(fā)病機制仍不明確。該綜合征是否為一個***的疾病形式，還是ALD某一類型的肝臟病理的特殊表現形式，目前尚無定論，通常指在同一時間段或病程中具備ALD2種疾病類型尤其是AIH和PBC的臨床表現、生化學及組織學特征。目前認為重疊綜合征可能有3種狀態(tài)：2種疾病同時存在；存在1種主要疾病伴有另一種疾病的部分特征或者隨著診斷和治療的改變2種疾病連續(xù)發(fā)展。因此，重疊綜合征可以認為是一種疾病也可認為是一種疾病的表現形式。

    2 ALD重疊綜合征診斷的問題

    目前尚無明確的診斷標準，我國至今尚缺乏該病確切的流行病學資料，診斷和治療亦主要參照國外的診治指南。早在1998年法國巴黎的Chazouilleres等在PBC和AIH的診斷標準基礎上提出了AIH-PBC重疊綜合征的診斷標準。2003年Yamamoto等參照提出了AIH-PBC重疊綜合征的診斷標準。2008年國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）又提出了一個簡化的AIH診斷標準〕。Neuhauser等認為在診斷AIH-PBC重疊綜合征中，新的簡化的AIH標準應該能夠替代1999年IAIHG修訂的AIH診斷標準，采用簡化評分系統(tǒng)更有助于診斷AIH-PBC重疊綜合征。對于AIH-PBC重疊綜合征患者的診斷研究，邱德凱等在107例AIH-PBC重疊綜合征患者的臨床分析中發(fā)現，在生化抗體變化及肝穿刺病理組織等方面該類患者有著與AIH和PBC不同的特點。劉晨等對135例ALD患者進行分析，其中AIH-PBC重疊綜合征患者43例，結果發(fā)現此類患者的生物化學、免疫學指標和病理組織學變化兼有AIH和PBC患者的特點，可作為診斷依據。

    在臨床及生化學表現上，AIH-PBC重疊綜合征兼有AIH和PBC的臨床特征，常表現為厭食、惡心、嘔吐、黃疸、乏力等癥狀，血清抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）陽性，ALP、GGT、TBil及l(fā)gG顯著升高下。Katsushima等在研究中發(fā)現，AIH-PBC重疊綜合征患者的lgG和lgM均顯著升高，尤以后者明顯。Zhao等對146例AIH-PBC重疊綜合征研究證實，45.7%的患者血清lgM顯著升高，而lgG升高者僅為19.1%,提示lgM可作為AIH-PBC重疊綜合征的重要血清學指標。除上述特征外，AIH-PBC重疊綜合征常合并其他自身免疫性疾病，使臨床表現更為復雜，診斷也更加困難。Efe等對71例AIH-PBC重疊綜合征患者研究發(fā)現31例（43.6%）合并肝外自身免疫性疾病。黃穎秋等認為臨床癥狀上AIH-PBC重疊綜合征患者表現多種多樣并與多種疾病重合存在，需拓寬疾病診療思路。Fujiwara等研究表明AIH-PBC重疊綜合征患者的ALT、AST與丙種球蛋白高于單純PBC患者，而ALP、GGT與lgM水平顯著高于單純AIH患者。

    在病理組織學特點上，馬歡等研究發(fā)現：AIH-PBC重疊綜合征患者肝活組織檢查有中重度的碎屑樣壞死、破壞性膽管炎。鄭盛等對42例AIH-PBC患者行肝穿刺病理檢查，結果表明AIH-PBC重疊綜合征的組織學特點包括：（1）各種炎性細胞直接浸潤膽管和肝細胞；（2）與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關的匯管區(qū)及其周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤和（或）膽管消失；（3）界面性肝炎或與肝細胞腫脹、嗜酸性壞死有關的彌漫性炎性細胞浸潤。歐陽石等對14例AIH-PBC重疊綜合征患者行肝穿刺檢查，結果顯示均有界面性肝炎及膽管炎。因此可以認為，AIH-PBC重疊綜合征兼具AIH與PBC的病理學特點，但是在某些情況下僅依靠組織學檢查仍不能鑒別診斷AIH和PBC.

    在自身抗體方面，ANA和抗肝腎微粒體抗體（LKM）的陽性率在AIH-PBC重疊綜合征中與單純AIH基本相當，而高于單純PBC,AMA-M2陽性率在重疊綜合征患者與單純PBC患者類似而AMA陽性率低于單純PBC患者。Czaja提出AMA血清學陽性，同時AIH積分系統(tǒng)提示確定或可能AIH時，提示存在AIH-PBC重疊綜合征可能。但0Brien等研究發(fā)現11.9%的AIH 患者AMA陽性，隨訪27年，未出現PBC臨床及組織學特征。已有研究證實PBC重疊綜合征與多種自身抗體有關，如ANA、AMA、抗平滑肌抗體（SMA）、LKM等。但Zhao等研究發(fā)現，146例AIH-PBC重疊綜合征患者中，僅14例SMA陽性，提示SMA對AIH-PBC重疊綜合征的診斷意義甚微。Himoto等對40例AIH、41例PBC及8例AIH-PBC重疊綜合征患者的P53抗體檢測發(fā)現，50%的AIH-PBC重疊綜合征及15%的AIH患者P53抗體陽性而僅2.4%的PBC患者P53抗體陽性，認為P53抗體與AIH-PBC重疊綜合征關系密切也可用于其他自身免疫性疾病的鑒別診斷，為疾病的診斷及鑒別提供了較好的參考依據。所以，自身抗體譜的情況對AIH-PBC重疊綜合征患者的診斷有重要的指導意義。

    目前，AIH-PBC重疊綜合征的通用診斷意見參照2009年歐洲肝病學會（EASL）的膽汁淤積性肝病的診治指南，該指南認為AIH-PBC重疊綜合征患者應具備PBC和AIH標準中至少各2項且必須有中一重度淋巴細胞性碎屑壞死（界面性肝炎），其中PBC的診斷指標：（1）ALP>2倍正常值上限（ULN）或GGT>5×ULN;（2）AMA/AMA-M2陽性；（3）病理組織學見特征性膽管損害。AIH的診斷指標：（1）ALT>5×ULN;（2）lgG>2×ULN或SMA陽性；（3）組織學改變見匯管區(qū)淋巴細胞漿細胞浸潤及中重度界面性肝炎。該指南中同樣建議，凡是確診PBC的患者，均應考慮是否存在AIH-PBC重疊綜合征的可能性，這對疾病的治療及預后有重要指導意義。

    對于確診的PBC患者，若伴有ALT和AST水平明顯升高，出現ANA陽性和lgG明顯升高，應推薦肝穿刺活組織檢查以明確是否有重疊AIH可能。病理組織的表現同樣是AIH-PBC重疊綜合征患者確診的一項重要手段。WU等通過研究發(fā)現AIH-PBC重疊綜合征病理學表現與單純PBC不同，因此對于AIH-PBC重疊綜合征患者的診斷推薦結合臨床表現、身免疫性抗體情況、肝穿刺組織表現等綜合判斷，對仍診斷困難的病例，選擇隨訪觀察也是尤為重要。

    3 ALD重疊綜合征治療現狀

    眾所周知，ALD患者根據其不同表現類型其相應的治療方案也不相同，不同疾病類型的預后也截然不同。PBC的治療較為明確，主要是應用熊去氧膽酸（UDCA）治療，AIH的治療則主要使用糖皮質激素及免疫抑制劑（主要是硫唑嘌呤，其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A的治療作用也有報道）治療。大量的國內外研究均證實，有針對性的、長期正規(guī)的治療可使AIH及PBC患者獲益然而，對于AIH-PBC重疊綜合征患者的治療與單純的AIH及PBC均不相同，UDCA是較為明確的藥物，除UDCA外，是否還需要免疫抑制劑治療仍存爭議。目前多數專家及共識意見認為AIH-PBC重疊綜合征患者應用UDCA可延緩疾病的進展，改善患者生存率，緩解部分癥狀。Renou等曾報道1例AIH-PBC重疊綜合征患者單獨應用UDCA治療后獲得生化學、組織學的完全緩解。然而，仍有較大部分患者臨床癥狀及生化指標改善不理想。

    邱德凱等研究顯示AIH-PBC重疊綜合征患者治療應與疾病所處的階段有關，經免疫抑制劑聯合治療后AIH-PBC重疊綜合征患者生化及免疫指標均可顯著改善，然而改善時間顯著慢于單純組。楚金東等研究表明AIH-PBC重疊綜合征患者應用UDCA與糖皮質激素及免疫抑制劑聯合治療，其生化學指標如ALT、GGT及免疫學指標如lgG等改變均優(yōu)于單用UDCA組，并通過病理證實可以有效減輕肝臟炎癥、纖維化及膽管損害程度，但有骨折及消化道出血等不良反應發(fā)生，建議對于診斷為AIH-PBC重疊綜合征的患者，應積極采用UDCA與糖皮質激素聯合治療，以獲得更佳的生化學應答及組織學改善。鄭盛等認為UDCA聯合糖皮質激素治療可明顯改善患者AIH-PBC生化指標，延緩患者病情進展，提高患者生存率。馮少春等對32例AIH-PBC重疊綜合征患者進行研究發(fā)現在臨床癥狀改善及轉氨酶水平下降方面，UDCA聯合激素治療效果較好，然而膽紅素水平下降不明顯。Manns等研究同樣認為聯合治療優(yōu)于UDCA單藥治療。此外，Sliveira等研究發(fā)現，UDCA聯合免疫抑制劑治療的患者較單用UDCA者肝癌發(fā)生率低。Kuiper等研究顯示在該聯合治療方案下，AIH-PBC重疊綜合征患者中，未經肝移植患者的10年存活率為92%.

    總之，對AIH-PBC重疊綜合征的患者，不能通過單一的治療而期望達到較好的臨床療效，應分清主次病因，有針對性、有計劃地治療。UDCA是廣為認可的有效藥物，是治療AIH-PBC重疊綜合征的基礎用藥。此外對于持續(xù)轉氨酶異常、Ig***平升高的PBC患者等，應積極進行肝穿刺及免疫學檢查等證實是否為AIH-PBC重疊綜合征，診斷確立后應積極給予UDCA聯合糖皮質激素和免疫抑制劑治療，治療期間密切隨訪及時調整藥物劑量對于確定AIH-PBC重疊綜合征統(tǒng)一規(guī)范的診治策略，仍需要進行大量的臨床研究等循證醫(yī)學證據來支持。

    摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月