1 抗抑郁藥的分類

    1.1 單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和選擇性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）
    （1）單胺氧化酶抑制劑：臨床用藥有異丙肼、苯乙肼、異卡波肼等少數(shù)幾種，由于其可引起肝臟毒性、高血壓危象等嚴重副作用，已較少應(yīng)用。
    （2）選擇性單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺。嗎氯貝胺選擇性地作用于MAO-A（單胺氧化酶A），對MAO-B（單胺氧化酶B）的抑制作用短暫而輕微，克服了經(jīng)典MAOI抗抑郁藥的肝臟毒性和奶酪效應(yīng)的致命缺陷。無明顯的抗膽堿能作用，抗焦慮及抗抑郁作用都較好，但大劑量時有惡心、口干、頭痛、失眠、體位性低血壓等副作用。MAO-A是中樞性去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）的代謝主酶，嗎氯貝胺使中樞單胺類介質(zhì)破壞減少，在突觸間隙內(nèi)的濃度增加，從而提高情緒。嗎氯貝胺具有廣譜抗抑郁作用，對內(nèi)源性和外源性抑郁有明顯改善，可用于三環(huán)類抗抑郁藥治療無效的抑郁患者，對精神運動性遲滯的抑郁患者尤為適用，也可用于合并軀體疼痛、非典型性和/ 或伴焦慮的老年抑郁患者。

    1.2 三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）
    TCA屬于第一代單胺再攝取抑制劑，不僅可抑制突觸前膜5-HT和NE的再攝取，而且具有抗膽堿作用。適用于各種類型抑郁癥，且療效明顯優(yōu)于MAOI。臨床常用藥有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多慮平等。對于老年及伴有心臟病和其它軀體疼痛的抑郁癥患者，TCA 使用受到限制。

    1.3 單胺再攝取抑制劑及受體拮抗劑
    （1）選擇性五-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭。SSRI對5-HT有高度選擇性，對去NE 、多巴胺（DA） 、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，口服吸收良好，生物利用度較高，耐受性好，不忍受反應(yīng)較少，依從性佳，適用于各種類型抑郁癥。在世界各國均被作為抗抑郁藥的首選。該藥適用于各種類型抑郁癥，是臨床主要應(yīng)用的抗抑郁藥。有研究顯示，SSRI與新型抗精神病藥物聯(lián)用治療伴妄想的抑郁癥有較好療效。
    （2）選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARI）：馬普替林、瑞波西汀、米安舍林等。NARI能阻斷中樞神經(jīng)突觸前膜對NE的再攝取，使NE系統(tǒng)功能得以平衡，但不影響5-HT的再攝取，適用于內(nèi)源性抑郁、心因性抑郁及更年期抑郁。
    （3）選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）：文拉法辛、曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。SNRI能同時阻滯5-HT和NE的再攝取，并輕度抑制DA的攝取，可與TCA 交替治療抑郁癥。

    2 抗抑郁藥的不良反應(yīng)

    2.1 單胺氧化酶抑制劑
    是50年代初期最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥，當時被廣泛應(yīng)用，有一定的療效。這類藥物中的苯乙肼、異卡波肼和反苯環(huán)丙胺通常被保留用于難治性抑郁。它們都有抗毒蕈堿不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為：失眠、頭暈、頭痛、體位性低血壓、腱反射亢進、震顫、無力、多汗、口干，也有的嗜睡、排尿困難、陽痿、皮膚過敏反應(yīng)等。少數(shù)人中毒性肝損害，定期測查血壓及肝臟功能。有肝病史及腦血管病者禁用，老年人慎用。具肼結(jié)構(gòu)的藥物苯乙肼、異卡波肼等與含酪胺的食物，某些飲料，三環(huán)類四環(huán)類以及新型抗抑郁藥合用可增強毒性作用，由于毒副反應(yīng)嚴重，很快被三環(huán)類抗抑郁藥取代。

    2.2 三環(huán)類抗抑郁藥
    該類藥物的不良反應(yīng)這要為：
    ①抗膽堿能不良反應(yīng)：較輕、有口干、視力模糊、排尿困難（男性、老年人尤重） 、便秘、輕度震顫及心動過速等。在治療后很快出現(xiàn)， 2～3周后癥狀減輕；
    ②對心臟的不良反應(yīng)：主要引起直立性低血壓，常見的是心跳加快、心電圖為竇性心動過速，過量使用可危及生命。因此，對于老年及伴有心臟病和其它軀體疼痛的抑郁癥患者，TCA使用受到限制；
    ③神經(jīng)系統(tǒng)方面：少數(shù)患者雙手指出現(xiàn)細微的震顫，大劑量用藥時，發(fā)生抽搐，甚至癲病發(fā)作、腦電圖改變；
    ④精神方面：部分抗抑郁藥有較強的鎮(zhèn)靜和嗜眠作用，這是藥物的不良反應(yīng)部分，對伴有嚴重失眠的抑郁癥患者，可利用其嗜眠解決失眠，一舉兩得。對病情已緩解的患者，可將維持劑量的藥放晚上頓服；
    ⑤長期服用體質(zhì)量增加、性功能障礙、閉經(jīng)、男女均可引起乳房腫脹、泌乳現(xiàn)象，減藥及停藥后自行好轉(zhuǎn)；
    ⑥也可以引起肝功能異常，應(yīng)定期測查肝功能，合并應(yīng)用保肝藥。
    ⑦若停用TCA改為應(yīng)用SSRIs或MAOIs時，至少要間隔1周。

    2.3 選擇性5-羥色胺重攝取抑制藥（SSRI）
    氟西汀，此藥不僅有抗抑郁、振奮情緒作用，對治療強迫癥也有效。不良反應(yīng)為：惡心、嘔吐、厭食、腹瀉。興奮、焦慮、口干、多汗、頭痛、便秘及性功能障礙等?？蓽p輕體質(zhì)量及降低血糖。對肝、腎功能不良者，老年人應(yīng)慎用或降低劑量，對兒童、孕婦、哺乳婦女、癲癇及有藥物過敏史者應(yīng)禁用。氟伏沙明使用過久會產(chǎn)生依賴性。在用藥時應(yīng)注意此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，會使其他藥物的血藥濃度升高，導(dǎo)致毒副作用。例如，氟西汀可使卡馬西平或其他TCA的血藥濃度升高100%～300%。心臟病患者應(yīng)慎用。此類藥物不可與MA-GI類藥物同時服用，至少必須間隔14d的消除期，否則會導(dǎo)致5-HT綜合征，臨床表現(xiàn)為意識模糊、躁動不安、肌肉痙攣、出汗、寒顫和震顫，臨床已有多例死亡報道。
    另外，SSRI有增加上胃腸道出血的風險，尤其是聯(lián)用非甾體抗炎藥包括小劑量阿司匹林時更加明顯。突然停用帕羅西汀出現(xiàn)的停藥反應(yīng)包括電休克敏感、流感樣癥狀、頭暈和感覺異常。最近有研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥有停藥反應(yīng)，為減小停藥反應(yīng)，應(yīng)至少用4周時間逐漸減少其用量。

    2.4 選擇性5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）
    文拉法新，不良反應(yīng)通常在治療早期發(fā)生，部分存在劑量相關(guān)性，常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、虛弱、出汗、嗜睡、失眠、頭暈、神經(jīng)質(zhì)、口干、焦慮、厭食、體重下降、皮疹、男性射精異?；蜿栶?。較少發(fā)生的有心動過速、血壓升高及腎功能異常、血清膽固醇輕度升高、視力模糊、可逆性骨髓抑制。超量使用本品可致心血管毒性，中樞抑制和癲癇發(fā)作，如再并用乙醇或影響中樞的其它藥物，可能導(dǎo)致死亡。對本品過敏者及正在服用單胺氧化酶抑制劑患者禁用。
    目前認為文拉法辛治療抑郁癥的效果優(yōu)于SSRIs，治療嚴重抑郁癥發(fā)作的效果與TCAs相似。此外，長期使用文拉法辛能有效的減少復(fù)發(fā)。

    2.5 植物類抗抑郁藥
    路優(yōu)泰-圣約翰草提取物。為一種天然藥物，藥物不良反應(yīng)：路優(yōu)泰主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、頭暈、疲勞、鎮(zhèn)靜、過敏反應(yīng)（如皮膚紅、腫、癢）。
    注意事項：
    ①嚴重肝腎功能不全者慎用或減量；
    ②有光敏性皮膚患者慎用；
    ③12歲以下兒童禁用；
    ④由于本品有抑制MAO的作用，飲食方面應(yīng)限制乳酪制品的攝入。

    3 抗抑郁藥物的臨床合理應(yīng)用

    抗抑郁藥物治療的目標是消除癥狀、恢復(fù)患者功能和防止復(fù)發(fā)。在臨床實際中考慮藥物的五個特征，即有效性、安全性、耐受性、現(xiàn)實社會能力和經(jīng)濟價值，前三者是選擇抗抑郁藥的傳統(tǒng)標準。2007美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心精神病學(xué)和行為科學(xué)系主任Sheldon H Preskorn 教授曾經(jīng)提出了著名的藥物選擇的“STEPS”原則，即首先要考慮藥物的安全性（Safety），然后要依次考慮耐受性（Tolerability）、有效性（Efficacy）、費用（Payment）、方便性（Simplicity）。

    3.1 抗抑郁藥的耐藥性
    對于出現(xiàn)耐藥的抑郁癥病人，首先要給予足量、足療程的抗抑郁藥物治療，抗抑郁藥的起效時間通常在2～4周，因此選擇一種藥物治療后至少使用4周以上再判定無效。如果經(jīng)過足夠治療劑量、足夠療程治療而抑郁癥狀仍然未得到緩解（一般出現(xiàn)的比例約為30%），則應(yīng)考慮換藥。
    換藥應(yīng)注意選擇作用機制不同、藥物結(jié)構(gòu)不同類型的抗抑郁劑，這樣往往可能又出現(xiàn)療效。如某些患者經(jīng)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療無效，可以考慮文拉法辛、曲唑酮、米氮平等新型抗抑郁藥物或單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺等。
    倘若經(jīng)過兩種以上作用機制的藥物足療程治療仍然無效的難治性抑郁癥，及對抗抑郁劑產(chǎn)生快速藥物抵抗反應(yīng)的病人，可以嘗試聯(lián)合用藥，包括兩種抗抑郁藥合用、抗抑郁藥與情感穩(wěn)定劑（如鋰鹽）合用、抗抑郁藥與非典型抗精神病藥物合用，比如抗抑郁劑與非典型抗精神病藥物如阿立哌唑、奧氮平、利培酮等聯(lián)合應(yīng)用，有可能提高療效。不過，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑不能與單胺氧化酶抑制劑合用，以免出現(xiàn)5-羥色胺綜合征，引起嚴重的不良反應(yīng)，嚴重者可能導(dǎo)致死亡。
    癥狀特別嚴重的難治性抑郁癥患者，尤其是有嚴重自殺觀念和有過自殺行為的患者還可以接受電休克治療。目前使用較多的電休克治療是經(jīng)過改良的無抽搐電休克治療，治療過程中使用麻醉藥和肌肉松弛劑，所以安全性相對較高，且治療過程中患者沒有痛苦。電休克治療的療效確定，國外相關(guān)研究顯示，電休克治療對于難治性抑郁癥的有效率可達70%左右。心理治療也是抑郁癥治療的有效方法，它通過治療改變抑郁癥患者非理性的信念，使患者能客觀對待自己，從而達到治療抑郁癥的目的。研究資料還顯示，心理治療合并抗抑郁藥治療能夠提高抗抑郁藥的療效。

    3.2 抗抑郁藥的停用
    郁藥對抑郁癥的治療效果肯定，但作用發(fā)揮較慢，抗焦慮作用多在一周內(nèi)顯現(xiàn)，而抗抑郁作用的發(fā)揮需要7-10天或更長時間。藥物發(fā)揮作用后，需要維持治療4-6個月甚至更長的時間，才能起到穩(wěn)定病情和減少復(fù)發(fā)的效果。但由于種種原因，許多人不能堅持服藥，甚至驟然停藥。人體對這類藥物雖不會產(chǎn)生依賴，但驟然停藥可引起撤藥綜合征。
    目前，還沒有比較抗抑郁藥突然停藥與緩慢減量的臨床試驗，但基于抗抑郁藥停藥綜合征的病理生理特點，專家們推薦緩慢減量。應(yīng)當在即將停藥時告知患者可能會引發(fā)抗抑郁藥停藥綜合征。在醫(yī)生的正確指導(dǎo)下進行6～8周的藥物減量，可以使停藥癥狀減至最輕。因此，撤藥過程中患者要有耐心，每5-7天減量一次，每次減1/3的量或1/2的量，用2-3周的時間完全撤除用藥，這樣不僅可以防止撤藥綜合征的發(fā)生，還可降低病情的復(fù)發(fā)。

    3.3 特殊人群合理使用抗抑郁藥
    3.3.1 孕婦合理使用抗抑郁藥
    美國一項研究表明，孕婦若在妊娠后期服用某些抗抑郁藥物，所產(chǎn)嬰兒在出生頭幾周內(nèi)易于極度緊張不安、煩躁和出現(xiàn)嚴重呼吸系統(tǒng)問題，其發(fā)生這些現(xiàn)象的可能性是妊娠早期服藥和不服藥孕婦所產(chǎn)嬰兒的3倍。報告說，這些不宜服用的抗抑郁藥物為選擇性5－羥色胺再吸收抑制劑型，包括帕羅西丁緩釋制劑等，還有5－羥色胺去甲腎上腺素再吸收抑制劑型。
    3.3.2 老年人合理使用抗抑郁藥
    老年抑郁癥病人選擇抗抑郁藥，應(yīng)根據(jù)老年的生理特點、伴發(fā)的內(nèi)科疾病、抗抑郁藥物的副作用情況及其與其他藥物間的相互作用情況。老年人的肝腎功能隨年齡增長而有所降低，易因體位性低血壓、頭暈和昏厥、視力下降而致摔倒受傷。因此，對老年抑郁癥藥物選擇應(yīng)無心臟效應(yīng)和體位性血壓降低效應(yīng)，鎮(zhèn)靜作用少，對記憶力和體力無損害。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑無抗膽堿能、低血壓和心臟副作用，因而在臨床上廣泛應(yīng)用。老年期抑郁癥患者的治療藥物在選擇和治療劑量上與青壯年有一定差異，這與老年人對藥物的耐受性差，軀體疾病和生理功能減退影響了藥物的吸收和排泄有關(guān)。四環(huán)類和5-羥色胺再攝取抑制劑對心血管、肝、腎等功能的影響及副作用較少，患者對該類藥物的治療依從性好，故該藥常為治療的首選藥物[5]。
    此外，老年人長期使用TCAs和SSRIs類抗抑郁藥會增加骨折的風險，應(yīng)避免長期使用。
    3.3.3 兒童合理使用抗抑郁藥
    歐洲藥品評價局（EMA）稱，SSRIs和SNRIs不應(yīng)超出批準的適應(yīng)癥范圍用于兒童和青少年的治療。在歐盟，這兩類藥品多用來治療成人抑郁癥和焦慮癥，未被批準用于治療兒童和青少年的抑郁癥和焦慮癥，但其中一些產(chǎn)品被批準用于兒科強迫癥和兒童注意缺陷多動障礙的治療。此外，F(xiàn)DA強調(diào)兒童禁用抗抑郁藥帕羅西汀。
    所有類型的抗抑郁藥對治療青少年抑郁癥的療效都是有限的，但氟西汀對治療青少年抑郁癥更加有效。

    4 結(jié)論

    抑郁癥是一種可以治療而且療效較好的疾病，不管應(yīng)用哪類藥物均需要密切觀察藥物的不良反應(yīng)；合并用藥必須慎重考慮藥物間的相互作用。停藥時應(yīng)緩慢減量，避免撤藥綜合征。對有嚴重自殺傾向的抑郁癥患者，應(yīng)首先選用電休克（ECT）治療。孕婦、兒童、老年人用抗抑郁藥應(yīng)謹慎。