建立單核苷酸多態(tài)性（SNP）療效預(yù)測模型

SNP遍布于整個人類基因組中，是指同一物種不同個體基因組DNA的等位序列上單個核苷酸存在差異的現(xiàn)象。SNP決定了個體差異，研究顯示其與個體人群對腫瘤的易感性相關(guān)。例如，BRCA1基因的SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關(guān)；RET基因外顯子634的SNP與85%的髓樣甲狀腺癌相關(guān)，因而在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中，如表達(dá)RET外顯子634，目前甚至推薦進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺切除。

研究已顯示，SNP可預(yù)測抗腫瘤藥物的療效和不良反應(yīng)。例如UGT1A1作為伊立替康重要的藥物代謝酶，其基因的SNP可顯著影響該酶的活性，進(jìn)而可預(yù)測伊立替康治療結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)。歐洲研究證實，對于白種人，UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治療的中位OS更長，血液學(xué)毒性作用發(fā)生率更低，因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低。基于這些結(jié)果，研究者希望進(jìn)一步開展SNP的相關(guān)研究，建立SNP的相關(guān)療效預(yù)測模型。

SNP與舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑，作用于血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α及β、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）1~3、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等多個靶點。一方面作用于腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，阻斷細(xì)胞增殖，另一方面作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腫瘤新生血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。

SNP是否與舒尼替尼治療腎癌的療效及毒性作用之間具有相關(guān)性？2011年西班牙學(xué)者發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet oncol 2011，12:1143）的一項多中心、觀察性、前瞻性研究利用9個基因的16個關(guān)鍵多態(tài)性，即VEGFR2（rs2305948和rs1870377）、VEGFR3（rs307826、rs448012和rs307821）、PDGFRα（rs35597368）、VEGF-A（rs2010963、rs699947和rs1570360）、IL8（rs1126647）、CYP3A4（rs2740574）、CYP3A5（rs776746）、**B1（rs1045642、rs1128503和rs2032582）和**B2（rs2231142），評價了SNP作為101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預(yù)測指標(biāo)的效果。

結(jié)果顯示，VEGFR3基因的2個多態(tài)性位點rs307826和rs307821與PFS顯著相關(guān)。在rs307826方面，與VEGFR3基因rs307826 AG（雜合子）患者相比，VEGFR3 rs307826 AA（野生型）患者的中位PFS期顯著更長（13.7個月對3.6個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險下降72%；AA中約30%患者的PFS超過40個月，而AG患者在約15個月的時間內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。而且，更為有趣的是，研究中AA患者的比例為83.1%，舒尼替尼治療的DCR恰好為84%，這提示舒尼替尼可能對AA患者更為有效。在rs307821方面，與rs307821 GT（雜合子）患者相比，rs307821 GG（野生型）患者的中位PFS期更長（13.7個月對6.7個月），疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著下降。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，CYP3A5基因多態(tài)性與因毒性反應(yīng)致舒尼替尼用藥減量的風(fēng)險增加存在相關(guān)性。與CYP3A5 rs776746 AG相比，CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反應(yīng)減少劑量的風(fēng)險顯著下降。研究者認(rèn)為，CYP3A51基因多態(tài)性影響CYP3A5酶的表達(dá)，CYP3A5與CYP3A4具有相同的底物特異性，CYP3A4是催化舒尼替尼代謝的關(guān)鍵酶。因此CYP3A51能代謝舒尼替尼，導(dǎo)致活性產(chǎn)物和長效代謝產(chǎn)物SU12662增加，產(chǎn)生毒性作用。值得一提的是，不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因頻率存在很大差異，該等位基因更常見于非洲人或亞洲人，這可能部分解釋了研究報告中亞洲人群接受舒尼替尼治療毒性反應(yīng)較高的潛在原因。

基于目前的研究結(jié)果可見，VEGFR3和CYP3A5的基因多態(tài)性可能作為舒尼替尼治療晚期療效和毒性作用的分子預(yù)測指標(biāo)。如果這些研究結(jié)果能在不僅涉及高加索人群，也在涉及亞洲人群的國際多中心隨機(jī)臨床研究中得到證實，將有助于相關(guān)干預(yù)性研究的開展和患者的篩選，從而使腎癌的個體化治療不斷向前發(fā)展。