接：Medscape：從AASLD2013看肝病學(xué)年度十大亮點(diǎn)（一）

    近日，Medscape 公布了由美國(guó)辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)教授William F. Balistreri總結(jié)的2013AASLD學(xué)術(shù)年會(huì)十大亮點(diǎn)。讓我們繼續(xù)跟隨William F. Balistreri教授一起學(xué)習(xí)肝病學(xué)年度進(jìn)展TOP10.

    解決全球性及地區(qū)性肝病的負(fù)擔(dān)

    Cowie和他的同事們將全世界肝病的死因分為病毒性肝炎和其他肝臟疾病。因?yàn)槊鞔_肝癌和肝硬化死亡原因的相對(duì)貢獻(xiàn)對(duì)于把全球、地區(qū)水平和國(guó)家水平的公共健康和臨床反應(yīng)作為目標(biāo)非常必要。

    應(yīng)用各國(guó)家和地區(qū)的肝病死亡原因的數(shù)據(jù)，他們對(duì)由于HBV、HCV、酒精和其他原因所致的肝癌和肝硬化的死亡比例進(jìn)行了分析。2010年，大約752,000人死于肝癌，1,030,000人死于肝硬化，慢性肝病是死亡的主要原因。在美國(guó)，2010年共有70000人死于這些原因。在美國(guó)，HCV是肝癌/肝硬化死亡的主要原因（40%）。

    綜合全球的數(shù)據(jù)，HBV可能占肝癌死亡原因的45%,肝硬化死亡原因的30%.HCV可能占肝癌死亡原因的26%,肝硬化死亡原因的28%.酗酒大約占肝癌和肝硬化死亡原因的1/4.

    這些數(shù)據(jù)表明，每年有1,750,000人死于肝癌和肝硬化，慢性病毒性肝炎占這些死亡原因的大約3/4.要減輕疾病和死亡這一沉重的負(fù)擔(dān)，我們需要加大對(duì)慢性病毒性肝炎和其他原因的肝臟疾病的診斷和治療的投入。不同地區(qū)的慢性肝病主要死因的差異要求我們執(zhí)行全球衛(wèi)生重點(diǎn)規(guī)劃，例如新的抗HCV策略的潛在重大影響。

    乙型肝炎再激活伴隨免疫抑制

    Seto和他的同事們公布了一個(gè)中期分析結(jié)果：有乙肝病毒接觸史的患者在接受化療時(shí)易出現(xiàn)乙肝病毒（HBV）的再激活。他們觀察到，乙肝表面抗原陰性、乙肝核心抗體陽(yáng)性的人經(jīng)包含利妥昔單抗的化療后的第一年內(nèi)（尤其是在化療后的6個(gè)月內(nèi)）出現(xiàn)HBV再激活的比例非常高。再激活最早期的替代標(biāo)志物是血清HBV DNA水平。恩替卡韋治療能夠控制所有病例中的HBV再激活。

    深入理解非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療

    一種變異的糞便微生物與非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)病有關(guān)。Puri和他的同事們打算更加清楚地描述這一微生物和非酒精性脂肪性肝病患者的代謝特點(diǎn)。

    他們對(duì)這一糞便微生物的16S核糖體RNA（rRNA）進(jìn)行了測(cè)序，應(yīng)用質(zhì)樸分析法對(duì)血漿和糞便中的小分子代謝進(jìn)行了分析。他們發(fā)現(xiàn)盡管沒(méi)有明顯的微生物多態(tài)性的差異，非酒精性脂肪性肝病患者的糞便和微生物代謝產(chǎn)物有明顯改變。Puri和他的同事們提出了一種病理生理機(jī)制假說(shuō)來(lái)解釋這一發(fā)現(xiàn)，包括微生物對(duì)膜滲透性和芳香族氨基酸代謝的影響以及誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激。

    這些發(fā)現(xiàn)使新的治療方法和鑒別非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)成為了可能。

    最近一些研究的目標(biāo)是為脂肪肝患者尋找一種有效的疾病診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后的工具。代表性的研究顯示，脂肪性肝炎與血清角蛋白18片段（CK18）的水平有關(guān)。Jain和他的同事們?cè)u(píng)估了血清CK18水平的連續(xù)性改變與肝組織學(xué)改變之間的關(guān)系。通過(guò)96周的觀察發(fā)現(xiàn)，血清CK18水平的改變強(qiáng)烈提示非酒精性脂肪性肝病患者肝臟的組織學(xué)改變。他們建議，血清CK18可能是預(yù)測(cè)兒童或青少年非酒精性脂肪性肝病患者組織學(xué)好轉(zhuǎn)的一種有效的生物標(biāo)志物。

    除了生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病患者治療選擇的缺乏也是有目共睹的。眾所周知，多不飽和脂肪酸（PUFA）可以減輕胰島素抵抗，降低甘油三酯水平，抑制脂肪生成、氧化劑應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，而這些都是非酒精性脂肪性肝炎的主要特征。

    Sanyal和他的同事們報(bào)道了一個(gè)關(guān)于二十碳五烯酸乙酯的IIb期的前瞻性、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果。二十碳五烯酸乙酯（EPA-E）是在非酒精性脂肪性肝炎患者中發(fā)現(xiàn)的一種高純度的合成的多不飽和脂肪酸。盡管二十碳五烯酸乙酯有較高的安全性，可以適度提高血清甘油三酯的水平，但是這種藥物不能改善肝臟組織學(xué)特征和炎癥生物標(biāo)志物，也不能阻止非酒精性脂肪性肝炎患者出現(xiàn)纖維化。

    急性肝衰竭的病理生理學(xué)

    急性肝衰竭是一種劇烈的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其特點(diǎn)為如不進(jìn)行肝臟移植，經(jīng)常出現(xiàn)多器官功能衰竭甚至死亡。急性肝衰竭患者的血小板衍生微粒和亞微米大小的膜碎片（涉及細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和止血）隨炎癥反應(yīng)和器官衰竭的嚴(yán)重程度而成比例增加，這提示其可能具有致病作用。

    Stravitz和他的同事們對(duì)參與急性肝衰竭研究組注冊(cè)的1598位患者進(jìn)行了評(píng)估。他們發(fā)現(xiàn)隨著血漿微粒的增加，這些以前有不典型的急性肝衰竭綜合征表現(xiàn)的患者會(huì)出現(xiàn)血小板減少。他們假定，血小板數(shù)的減少和血漿微粒的增加與系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度一致，預(yù)示著嚴(yán)重的多器官功能衰竭，也提示其預(yù)后較差。他們進(jìn)一步推測(cè)，血小板碎裂為微粒能調(diào)解急性肝衰竭的系統(tǒng)并發(fā)癥。

    膽道閉鎖患者的治療策略

    膽道閉鎖是快速纖維化阻塞了肝外膽管的一種疾病，是兒童晚期肝病的最常見(jiàn)原因，也是小兒肝移植的最常見(jiàn)跡象。一線(xiàn)治療方案為手術(shù)切除纖維化膽管殘余，然后行肝腸吻合術(shù)，這一治療方案恢復(fù)膽管通暢的成功率大約為50%左右。盡管進(jìn)行了手術(shù)治療，肝內(nèi)膽道疾病會(huì)繼續(xù)進(jìn)展，超過(guò)70%的患者最終需要進(jìn)行肝移植手術(shù)。因此，還需要其他輔助治療來(lái)延長(zhǎng)自身肝臟的存活時(shí)間。

    基于皮質(zhì)類(lèi)固醇的抗炎癥效果，有人提出應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)進(jìn)行治療，目前在臨床實(shí)踐中，我們也經(jīng)常應(yīng)用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)治療膽道閉鎖。Bezerra和他的同事們進(jìn)行了膽道閉鎖隨機(jī)試驗(yàn)（START）來(lái)判斷是否外科手術(shù)輔以高劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療效果優(yōu)于單純外科手術(shù)。

    來(lái)自14個(gè)參與ChiLDREN網(wǎng)絡(luò)的研究中心的140位膽道閉鎖的小兒患者參與了研究。該研究由國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所贊助。他們?cè)诟文c吻合術(shù)后72小時(shí)內(nèi)隨機(jī)靜脈應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍/口服**龍（前兩周每天應(yīng)用4 mg/kg, 之后兩周每天應(yīng)用2 mg/kg,之后的9周逐漸減量）或安慰劑。

    高劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療不會(huì)明顯提高年齡為6個(gè)月至2歲的膽道閉鎖患兒膽管的通暢或未進(jìn)行移植的生存期。Bezerra和他的同事們總結(jié)道，不推薦膽道閉鎖的患者肝腸吻合術(shù)后輔以皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。

    中草藥和膳食補(bǔ)充劑導(dǎo)致的肝損傷

    Navarro和他的同事們對(duì)加入藥物性肝損傷網(wǎng)（DILIN）的中草藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)性肝損傷（HDS）和藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床表現(xiàn)和結(jié)局進(jìn)行了比較。在2003年至2013年，超過(guò)800個(gè)患者加入了藥物性肝損傷網(wǎng)，其中16%的肝損傷與服用中草藥和膳食補(bǔ)充劑有關(guān)，16%的肝損傷與服用健美產(chǎn)品有關(guān)。中草藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)性肝損傷所占的比例由2004-2005年的7%上升至2010-2012年的20%.健美產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷所占的比例由2004-2005年的2%上升至2010-2012年的7%.其他中草藥和膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷所占的比例由2004-2005年的5%上升至2010-2012年的12%.

    健美產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷有其獨(dú)特的臨床特征：
 

1. 僅發(fā)生于男性；
2. 患者均較年輕（平均33歲，其他肝損傷患者的平均年齡為49歲）；
3. 血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平較低（平均194 IU/L,其他中草藥和膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷的平均血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平為1100 IU/L,藥物性肝損傷的平均血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平為634 IU/L）；
4. 血清膽紅素水平（平均9.8 mg/dL）一開(kāi)始較其他中草藥和膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷高，而健美產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷所致的黃疸時(shí)間更長(zhǎng)；

    本組患者無(wú)死亡或肝移植病例。相反，其他中草藥和膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品相關(guān)性肝損傷病例中的13%的患者需要進(jìn)行肝移植，2%的患者死于肝衰竭。傳統(tǒng)藥物性肝損傷組中，只有3%的患者需要進(jìn)行肝移植，3%的患者死于肝衰竭。

    這一研究強(qiáng)調(diào)增強(qiáng)大家對(duì)中草藥和膳食補(bǔ)充劑相關(guān)性肝損傷的認(rèn)識(shí)。我們必須鑒別哪些特殊物質(zhì)可致肝損傷。

    器官不健全的解決方案

    Atala公布的未來(lái)的組織修復(fù)方法（應(yīng)用再生藥物或組織工程學(xué)方法）為器官不健全和損傷的患者重新燃起了希望。他說(shuō)，我們很快就能在實(shí)踐中應(yīng)用移植的原理、材料科學(xué)和生物工程技術(shù)來(lái)構(gòu)建能恢復(fù)或維持不健全肝臟組織正常功能的生物替代品。他也強(qiáng)調(diào)，干細(xì)胞能為組織工程提供無(wú)限的細(xì)胞資源，這為肝病患者的治療提供了一種新的選擇。