核苷（酸）類似物（NA）在中國慢性乙型肝炎患者中大量應(yīng)用，其在慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療中發(fā)揮重要作用，但同時(shí)也造成乙肝病毒（HBV）耐藥性變異的難治性病例數(shù)急劇上升。發(fā)生這種狀況的根源，還在于NA和干擾素α（IFNα）抗病毒作用機(jī)制的差異，NA僅抑制病毒的合成，而無免疫清除作用，即使發(fā)生乙肝e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換停藥后仍可復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)率呈逐年遞增趨勢，所致NA療程長且不確定。

    盡管NA用藥簡單，但很多患者難以克服病毒耐藥性變異的發(fā)生而導(dǎo)致治療失敗。而干擾素α具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)雙重作用（圖1），多項(xiàng)研究顯示，其可達(dá)到停藥后的持續(xù)免疫清除，相對于NA療程有限，并可獲得較高而持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和乙肝表面抗原（HBsAg）清除。

    干擾素α的治療基礎(chǔ)

    干擾素α直接抗病毒作用

    干擾素α的直接抗病毒作用主要是通過干擾素與被病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，以激活受染細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白基因、生成抗病毒蛋白mRNA,并且誘導(dǎo)生成多種抗病毒蛋白（AVP）。此類AVP 能夠切斷病毒mRNA,抑制病毒蛋白翻譯，還可能抑制病毒的穿入、脫殼及裝配，最終抑制病毒**。

    此類AVP主要包括以下3種。① 2'-5‘寡腺苷酸合成酶（ 2'-5'-AS）：通過阻斷病毒mRNA轉(zhuǎn)錄，從而抑制病毒蛋白的合成；② 蛋白激酶：干擾素和受病毒感染的細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，干擾素反應(yīng)基因即被激活，隨之激活酪氨酸蛋白激酶（JAKs） ,該酶可使病毒蛋白合成的起始因子α亞基磷酸化，從而使得病毒蛋白合成受阻；③ 磷酸二酯酶：可去除tRNA的pCpCpA末端，從而抑制病毒蛋白的轉(zhuǎn)譯。

    干擾素不僅可抑制乙型肝炎病毒HBV DNA的**，減少新的HBV DNA進(jìn)入共價(jià)閉合環(huán)（cccDNA）庫，同時(shí)還可以抑制病毒蛋白的表達(dá)，表現(xiàn)為HBV DNA及HBeAg的陰轉(zhuǎn)。

    干擾素α的免疫調(diào)節(jié)作用

    有研究表明，干擾素α是組織相容性復(fù)合體-1（MHC-1）類蛋白暴露的有效誘導(dǎo)劑，通過增強(qiáng)細(xì)胞膜上人類白細(xì)胞抗原（HLA）的表達(dá)，使免疫活性細(xì)胞[如細(xì)胞毒性T細(xì)胞（TC細(xì)胞）]易于識別和殺傷肝炎病毒感染的細(xì)胞，并通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素2（IL-2）和腫瘤壞死因子（TNF）等水平，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）增殖，激活免疫活性細(xì)胞[如自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、殺傷性淋巴細(xì)胞（K細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞]的免疫活性，從而殺傷肝炎病毒感染的肝細(xì)胞，使病毒得以清除。

    正是由于干擾素復(fù)雜的免疫活性作用，在治療慢性乙型肝炎的過程中，會(huì)出現(xiàn)一過性肝功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)，HBV 患者肝細(xì)胞質(zhì)中的乙肝病毒核心抗原（HBcAg）具有細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）識別表位，為8——10個(gè)氨基酸寡肽，CTL通過識別HLA-1類分子，攻擊靶細(xì)胞并清除病毒。但在慢性HBV 感染狀態(tài)下，HBV 多聚酶的終末蛋白可以減低干擾素的抗病毒活性，減少HLA表達(dá)、淋巴細(xì)胞表達(dá)，干擾素γ亦減少。

    此外，HBV 的突變也可以逃脫機(jī)體的免疫反應(yīng)。研究顯示，慢性乙型肝炎患者自身干擾素相對缺損和（ 或） 處于耐受狀態(tài)，并需要接受大劑量的外源性干擾素補(bǔ)充治療?？傊蓴_素α的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理復(fù)雜，目前尚在深入研究中。

    干擾素α治療核苷酸類似物經(jīng)治患者

    對核苷（酸）類似物有病毒學(xué)應(yīng)答患者

    NA通過抑制HBV聚合酶的活性，抑制乙肝病毒**而起到抗病毒作用，其廣泛用于治療我國慢性乙型肝炎，但難以實(shí)現(xiàn)持久免疫控制。

    對于NA治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰的乙肝患者，加用干擾素α治療可刺***BV特異T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，改善NA經(jīng)治患者的免疫功能，以提高其持久免疫控制，而獲得安全停藥的機(jī)會(huì)。

    因此，NA經(jīng)治并取得病毒學(xué)應(yīng)答的患者加用干擾素α可提高停藥后持久免疫應(yīng)答率，即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和（或）HBsAg清除，降低停藥后復(fù)發(fā)率。

    對核苷（酸）類似物有血清學(xué)應(yīng)答患者

    對于NA長期治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答，并獲得HBeAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的這類患者，可參照指南在鞏固治療后嘗試停藥，但臨床研究表明，即使達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)（即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）并接受了至少6個(gè)月的鞏固治療，患者停藥后的復(fù)發(fā)率仍可達(dá)78%.

    NA治療實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)應(yīng)答的理論基礎(chǔ)是NA單藥治療可以取得HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，但缺乏持久免疫控制能力，停藥后復(fù)發(fā)率仍然較高。加用干擾素α治療是在已有的HBeAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答、安全停藥不復(fù)發(fā)，即停藥后持久的病毒學(xué)抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及生化學(xué)應(yīng)答，干擾素α是幫助這類患者安全停藥的有效治療措施。

    對核苷（酸）類似物耐藥患者

    接受NA治療患者的耐藥發(fā)生率較高，67%的持續(xù)NA治療患者會(huì)因?yàn)槟退巻栴}而發(fā)生病毒學(xué)與血清學(xué)反彈。這類患者較前兩類患者（包括產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答患者）的免疫清除能力較差，前期就已發(fā)生NA耐藥，因此這部分患者治療難度大，往往需要加大治療力度。

    采用干擾素α聯(lián)合NA治療可降低NA的耐藥發(fā)生率，產(chǎn)生協(xié)同抗病毒作用，并有持久的免疫控制能力，但需要更長時(shí)間的系統(tǒng)治療。

    核苷（酸）類似物停藥復(fù)發(fā)患者

    這部分患者的免疫清除能力介于上述兩種情況[包括對NA有病毒學(xué)和（或）血清學(xué)應(yīng)答、對NA耐藥之間，NA未達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)而停藥復(fù)發(fā)和達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)停藥復(fù)發(fā)者，加用干擾素α治療可實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg清除，達(dá)到安全停藥的再治療。

    此外，臨床研究也證實(shí)，對于NA停藥后的復(fù)發(fā)患者，其再接受干擾素α治療與初治患者的治療效果相同，可以實(shí)現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答。