作者：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院  金昊

    骨質(zhì)疏松癥是一種系統(tǒng)性骨病，其特征為全身骨量及骨組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，易引起骨折。在老年人群中更為多見，是導(dǎo)致老年人致殘的主要原因之一。人體的骨密度很大程度上由骨再建活性決定，同時(shí)也取決于骨再建周期內(nèi)骨吸收和骨形成之間的平衡。骨質(zhì)疏松與多種因子有關(guān)，其中生長激素（GH）和**（IGF-1）在骨骼生長發(fā)育過程中扮演重要角色。GH/IGF-1在調(diào)節(jié)骨代謝中的機(jī)制及相關(guān)通路也成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)，對(duì)于防止骨質(zhì)疏松癥有著重要意義。

    GH/IGF-1軸

    GH是由腺垂體分泌的多肽激素，對(duì)于肝、腎、肌肉等多種組織具有直接作用，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)和骨也有調(diào)節(jié)作用。GH在生長期可通過直接和間接途徑調(diào)節(jié)靶細(xì)胞促進(jìn)骺軟骨生成，促進(jìn)骨、軟骨等其他組織合成并加速合成代謝的進(jìn)程。許多中樞和外周因子都可以調(diào)控GH的分泌，如生長激素釋放因子、生長抑素等。機(jī)體多種組織器官可以合成分泌IGF-1,但最主要的器官是肝臟，約合成血液中80%的IGF-1.

    另外，骨組織中也存在豐富的IGF-1,細(xì)胞周期的進(jìn)展?？缒どL激素受體（GHR）是調(diào)節(jié)生長活動(dòng)和生理功能改變的主要效應(yīng)器，GH可以通過與細(xì)胞表面的GHR結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。GH的生物學(xué)行為通過兩種不同的依賴和非依賴途徑起作用，一種為直接通過結(jié)合GHR,另一種是誘導(dǎo)IGF-1的分泌，血液循環(huán)中IGF-1的含量受到GH水平的調(diào)控。血液循環(huán)中的IGF-1主要由肝臟分泌，但是它的表達(dá)卻分布在所有組織中，暗示局部IGF-1的自分泌和旁分泌可能是控制組織生長的主要機(jī)制。

    IGF-1的調(diào)節(jié)系統(tǒng)主要包含IGF-1,IGF-II,IGF受體和6個(gè)結(jié)合蛋白（IGFBP1-6），其中IGFBP-3是循環(huán)中的主要結(jié)合蛋白，與IGF關(guān)系最為密切，可以自由調(diào)節(jié)IGF的濃度。循環(huán)中的GH和IGF-1的含量負(fù)反饋調(diào)節(jié)GH的合成及分泌，GH和IGF-1彼此間相互調(diào)節(jié)形成GH/IGF-1軸，在骨代謝方面調(diào)節(jié)作用顯著。

    GH/IGF-1與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

    GH/IGF與成骨細(xì)胞（OB）和破骨細(xì)胞（OC）

    骨的更新代謝是骨吸收和骨形成動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果。破骨細(xì)胞的回收是吸收過程的開始，此時(shí)成骨細(xì)胞也很活躍，完成新老交替過程。OB和OC表面都有GH/IGF受體，在生理劑量范圍內(nèi)直接作用于細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。當(dāng)GH/IGF調(diào)節(jié)紊亂時(shí)，OB和OC之間的平衡也打破，是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。

    骨吸收與骨形成平衡過程中，IGF-1起到關(guān)鍵作用。骨吸收時(shí)，破骨細(xì)胞產(chǎn)生IGF-1,**新骨形成。另外，IGF-1還有抑制成骨細(xì)胞凋亡的作用。骨形成時(shí)，IGF-1與IGFBP合成分泌增加，IGF-1和成骨細(xì)胞表面受體結(jié)合后，使膠原蛋白合成增加，同時(shí)抑制破骨細(xì)胞中膠原酶的產(chǎn)生，IGF-1還可酸化骨原細(xì)胞和骨基質(zhì)，利于骨礦化沉積。GH對(duì)骨吸收的作用和骨形成不同，有著更為深遠(yuǎn)的*****作用。GH在OB中可以**TNF-a、IL-1等因子的產(chǎn)生，而這些促炎因子能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。IGF-1可以通過穩(wěn)定b-連環(huán)蛋白減少OB凋亡，并促進(jìn)其生成。OC表面也存在IGF-1受體，IGF-1可以直接作用于OC.IGF-1還可以通過誘導(dǎo)RANK-L合成，促進(jìn)OC的產(chǎn)生。這種方式也可能解釋IGF-1在骨吸收中的作用，但是在這個(gè)過程中GH始終參與并誘導(dǎo)骨保護(hù)蛋白對(duì)抗IGF-1引起的骨吸收作用。

    GH/IGF-1與骨代謝

    GH和IGF生理功能存在聯(lián)系又有著區(qū)別，在軟骨細(xì)胞中，GH促進(jìn)軟骨前體細(xì)胞的形成，而IGF-1在之后細(xì)胞成熟階段起作用。GH是脂肪和軟骨組織祖細(xì)胞的主要**因子，而IGF-1在隨后增殖中發(fā)揮生物學(xué)功能。IGF-1在成骨細(xì)胞的活性主要由GH和IGFBP-3來調(diào)節(jié)。IGF-1在促進(jìn)細(xì)胞分化方面是不能替代GH的，但是其選擇性的有絲分裂功能可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。所以，GH和IGF-1各自有***的不同的功能，但其聯(lián)合效應(yīng)可以促進(jìn)組織生長。事實(shí)上，IGF-1應(yīng)用于GH抵抗綜合征患者十分奏效，但是效果卻沒那么明顯，這是由于缺乏GH誘導(dǎo)的IGHBP-3.

    從生理學(xué)角度，GH和IGF-1可以維持骨密度，被認(rèn)為是合成代謝因子。當(dāng)GH分泌減少伴隨IGF-1表達(dá)水平下降時(shí)，表現(xiàn)為骨密度減少，皮質(zhì)骨含量下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。IGF-1主要通過影響長骨，保護(hù)骨小梁的完整，維持骨密度，從而在骨骼發(fā)育過程中扮演重要角色。研究表明血清中IGF-1的水平下降與骨折的發(fā)生率密切相關(guān)，IGF-1的水平可以作為骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo)。在IGF-1缺乏的患兒中，表現(xiàn)為骨發(fā)育畸形，骨礦化延遲，軟骨細(xì)胞增殖減少，凋亡率提高。

    另外，其他因素如年齡、甲狀腺激素、性激素也影響GH的含量。Jorgensen等研究表明，伴隨年齡增長，體內(nèi)GH分泌呈下降趨勢(shì)，骨的更新速率和骨密度明顯降低。甲狀腺激素（TH）生理功能為促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，尤其在肝臟、骨骼中作用顯著，并且在生長發(fā)育期，TH調(diào)節(jié)GH最為明顯。XingW等研究在小鼠TH基因敲除后血液中IGF-1的含量，發(fā)現(xiàn)其與正常相比減少過半，并且在肝臟和骨骼中IGF-1的表達(dá)也相應(yīng)下調(diào)。性激素也參與骨代謝過程，對(duì)于骨生成和骨密度維持起關(guān)鍵作用。成骨細(xì)胞表面有雌激素和雄激素受體，性激素與之結(jié)合**IGF-1的合成，加速GH的釋放頻率。血清中IGF-1伴隨年齡變化，而不斷降低，在年輕女性中的含量高于年輕男性，而在老齡女性中含量卻低于老齡男性，這也暗示出性激素在其中也起到關(guān)鍵作用。

    值得注意的是，當(dāng)機(jī)體內(nèi)GH/IGF-1水平過高時(shí)，可能會(huì)引起肢端肥大癥?；颊吲c正常人相比，骨小梁的結(jié)構(gòu)與生物機(jī)械特性有較大差異，骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯加大。Wassenaar等隨訪肢端肥大癥患者7年得出相同結(jié)論，同時(shí)指出骨密度是骨折風(fēng)險(xiǎn)的***因素。

    細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路

    GHR系統(tǒng)通過januskinase（JAK）和activatoroftransc**tion（STAT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用。GHR的活性與JAK2密切相關(guān)，當(dāng)JAK被GH激活后，磷酸化的STATs-1,-3,-5a,5b酪氨酸成為主要靶點(diǎn)，此時(shí)STAT蛋白改變結(jié)合位點(diǎn)，與特異性DNA序列結(jié)合。另外，通過suppressionofcytokinesignaling（SOCS）蛋白也可以控制GH信號(hào)通路。這些蛋白在骨骼生長發(fā)育過程中都起到調(diào)控作用，其中SOCS-2蛋白在軟骨細(xì)胞中下調(diào)GH/IGF-1信號(hào)通路作用最為明顯。IGF-1與其相應(yīng)受體結(jié)合后，使得酪氨酸蛋白酶（TPK）激活，胰島素受體底物-1（IRS-1）磷酸化，最終完成調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的整個(gè)過程。

    IGF-1在成骨細(xì)胞中不僅受GH的調(diào)節(jié)，還有其他因子，并且在多個(gè)水平受到調(diào)控。甲狀旁腺激素（PHT），前列腺素-2（PE-2）可以通過CAMP信號(hào)通路，下調(diào)IGF-1mRNA的水平。間斷的PHT也可通過IGH-1依賴機(jī)制促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，而持續(xù)的PHT通過RANKL途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生。

    GH/IGF-1的治療作用

    1990年，Rudman等首次報(bào)道GH對(duì)于老年人骨質(zhì)疏松的治療作用，發(fā)現(xiàn)GH治療組IGF-1和腰椎骨密度的水平均比對(duì)照組增加，從而引起GH治療骨質(zhì)疏松的廣泛研究。Vestergaard等報(bào)道中老年人群中80%骨折與骨質(zhì)疏松有明顯關(guān)系。在骨折的愈合過程中，最初是原始骨痂形成，其內(nèi)部為編織骨。隨后發(fā)生軟骨內(nèi)骨化，骨密度加強(qiáng)完成塑型過程，在這期間多種細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子參與，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，白介素，轉(zhuǎn)化生長因子，但是這些因子由于難于到達(dá)骨折位點(diǎn)，往往需局部應(yīng)用。

    GH/IGF-1是骨生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，顯著提高骨吸收和骨形成，應(yīng)用于骨折患者可以促進(jìn)骨愈合，快速恢復(fù)，對(duì)于骨質(zhì)疏松效果顯著。GH促進(jìn)骨形成和成熟，而且不破壞骨痂的結(jié)構(gòu)。Iglesias等應(yīng)用GH和IGF-1于小鼠骨質(zhì)疏松模型，其效應(yīng)為促進(jìn)增長。對(duì)于GH分泌缺乏所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松患者，給予適宜劑量GH或IGF-1進(jìn)行治療，結(jié)果表明患者骨密度增加，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

    Yang等在GH治療髖骨骨折時(shí)，顯示在短期內(nèi)IGF-1水平顯著提高，而長期水平并沒有顯著差異，其詳細(xì)機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。近年來，伴隨蛋白組學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)展，GH/IGF-1在骨質(zhì)疏松中的作用日趨完善，但其通路及相關(guān)機(jī)制仍沒有研究透徹。應(yīng)用GH/IGF-1治療骨質(zhì)疏松，前景巨大，已經(jīng)取得部分成就，但仍有許多問題有待進(jìn)一步研究，如治療的最佳劑量，不良反應(yīng)的程度等。總之，研究GH/IGF-1與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，為治療骨質(zhì)疏松提供了新的思路。

    來源：中國矯形外科雜志2015年3月第23卷第5期