拉米夫定（lamivudine）是一種脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥，化學名2',3'-雙脫氧-3硫代胞嘧啶核苷，具有抑制乙型肝炎病毒（HBV）逆轉錄酶的作用。該藥進入肝細胞內(nèi)形成三磷酸衍生物，作用于HBV聚合酶，阻止HBV-DNA的合成；可以減少體內(nèi)的病毒含量，促使HbeAg、抗-HBe血清轉換，同時改善肝壞死和肝硬化的作用。目前據(jù)國內(nèi)外多項研究報道，其不良反應發(fā)生率低且癥狀輕微，患者的耐受性較好。自從1995年Dienstag等發(fā)現(xiàn)其對HBVDNA的抑制作用以來，世界各地先后進行了拉米夫定治療乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。我國衛(wèi)計委于1996年8月批準在國內(nèi)進行拉米夫定治療慢性HBV感染者的臨床試驗，取得良好的療效，并于1999年批準該藥在我國上市。1992年以來，經(jīng)Ⅲ期臨床研究和以往的報道證實，在單獨使用拉米夫定或聯(lián)合其它抗病毒藥物的過程中，會出現(xiàn)一些少見的不良反應。本文就拉米夫定的不良反應與防止綜述如下。

    1.拉米夫定的不良反應

    1.1 拉米夫定的過敏反應
    拉米夫定很少引起過敏反應，但國外曾報告1例49歲的HBV陽性的男性患者，在第1次使用拉米夫定治療后發(fā)生了過敏反應，表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫和蕁麻疹。當他第1次應用拉米夫定150mg，30min后出現(xiàn)咽喉部和舌的腫脹，住院時出現(xiàn)紫紺、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、蕁麻疹和低血壓。入住ICU病房，并給予腎上腺素、氫化可的松、抗組胺藥和靜脈輸液，24h內(nèi)上述癥狀消失。

    1.2 拉米夫定引起嚴重肝毒性損害和高敏感反應
    嚴重肝毒性損害的表現(xiàn)為凝血異常和血氨升高。Kontorinis認為肝功能損害的易感因素包括：女性、肝硬化、肥胖、HBV和HCV合并感染、有肝損害史等。機制可能是拉米夫定引起線粒體的損害。防止措施：定期監(jiān)測ALT，治療開始為1次/周，前3個月，1次/1月，然后1次/3月；對于拉米夫定引起的高敏感反應可采用類固醇激素治療。王桂爽報道，出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株且伴有肝功能損害時，采用甘草酸二胺可以有效地治療患者的肝功能異常。

    1.3 拉米夫定停用拉米夫定致肝病癥狀加重
    拉米夫定停藥后病毒復制仍可恢復，出現(xiàn)HBV-DNA的反跳，甚至高于治療前的水平。臨床上一些患者停藥后肝炎復發(fā)，甚至發(fā)生嚴重的肝衰竭。根據(jù)張定鳳的意見，停藥指征為：
    （1）HBV-DNA轉陰，ALT正常，并出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe的血清轉換；
    （2）治療1年無效者；
    （3）治療期間發(fā)生嚴重不良反應者；
    （4）合并妊娠者；
    （5）出現(xiàn)病毒變異性耐藥，臨床癥狀加重者；
    （6）患者依從性差，不能堅持服藥者。

    1.4 拉米夫定致血液系統(tǒng)損害
    許彪等報道，2例慢性乙型肝炎患者，1例為36歲女性，以肝炎后肝硬化入院，肝功能基本正常；另1例為29歲男性患者，診斷為慢性乙型肝炎，ALT353U/L、AST96U/L;2例乙型肝炎標志物均為陽性，服用拉米夫定100mg/d，分別于治療第5、第13天出現(xiàn)WBC減少，以中性粒細胞減少為主，同時伴有RBC、PIT下降。查血常規(guī)示W(wǎng)BC為2.8×109/L和3.6×109/L，中性粒細胞絕對值為1.2×109/L和1.5×109/L，RBC為3.15×1012/L和4.66×1012/L，PLT為64×109/L和110×109/L;例1骨穿示有核細胞缺乏。停用拉米夫定，1周后WBC、RBC恢復正常，提示骨髓抑制、粒細胞減少與拉米夫定有關。

    1.5 拉米夫定致泌尿系統(tǒng)結石
    蔡皓東等報道2例慢性乙型肝炎患者在長期服用拉米夫定后出現(xiàn)輸尿管結石和腎臟結石，年齡分別為36歲及42歲，服藥前肝、腎B超檢查未發(fā)現(xiàn)結石，分別在服用拉米夫定14月，48月時，兩者先后突發(fā)腰部持續(xù)性絞痛和左側腹部痙攣性疼痛，陣發(fā)性加劇，無發(fā)熱，尿常規(guī)顯示紅細胞滿視野，B超復查確診右輸尿管結石（棗核大）1例和左腎結石（直徑0.6cm）1例。對癥治療后泌尿系結石治愈。

    1.6 拉米夫定致斑禿
    張維燕等報道1例男性患者在服用該藥3個月時出現(xiàn)右枕部頭發(fā)斑禿，停藥后，斑禿部位逐漸長出新發(fā)。國外曾有拉米夫定與印地那韋/齊多夫定聯(lián)用引起脫發(fā)的報道。脫發(fā)機制不明。

    1.7 拉米夫定致進行性多發(fā)性腦白質病
    Mayo等報道3例HIV感染者用大劑量抗逆轉錄病毒治療后發(fā)生進行性多發(fā)性腦白質病。例1為男性，36歲，用齊多夫定、拉米夫定和印地那維治療2周后出現(xiàn)右側顳部視野缺失。約2個月后，右側視力完全喪失。MRI掃描顯示其左頂枕部與進行性多發(fā)性腦白質病的損害一致。例2為男性，40歲，在使用與例1患者相同藥物治療1個月后出現(xiàn)精神運動功能減弱、精神緘默和右手的細微運動障礙。顱部MRI掃描顯示雙側小腦半球皮質下白質損害和周圍禮對比增強。例3為男性，37歲，因用拉米夫定、司他夫定和利妥那韋治療后出現(xiàn)右臂無力和面部肌肉麻痹2周而入院。MRI掃描顯示左額葉有損害，累及腦回前部和中部。作者認為在抗逆轉錄病毒治療后，艾滋病相關性腦白質病可緩解，而這些患者在治療后發(fā)生的多發(fā)性腦白質病要考慮與藥物的相關性。

    1.8 拉米夫定致甲溝炎
    張克剛報道12例AIDS患者服用拉米夫定約3月后引起甲溝炎，其中男性11例，女性1例。甲溝炎患者均局部接受抗菌素治療，有5例1月后痊愈無復發(fā)，而其他患者反復發(fā)生甲溝炎。

    1.9 拉米夫定致凍肩
    有報道3例HIV感染者在應用印地那維、拉米夫定和扎西他賓治療24月后發(fā)生凍肩。其臨床表現(xiàn)為肩部疼痛，均為單側進行性加重，活動受限。另有報道，3例HIV感染者在開始用印地那維240mg/d、拉米夫定300mg/d和司他夫定80mg/d后，2～6月發(fā)生凍肩。1例女性2例男性，其中2例患者同時伴有踩、膝、手和腕關節(jié)的多關節(jié)疼痛。3例患者均用降鈣素和關節(jié)腔內(nèi)注射腎上腺皮質激素治療后好轉。

    1.10 拉米夫定致刺激性干咳
    趙葉麗等報道1例36歲男性患者，因患慢性乙型活動性肝炎，予拉米夫定0.1g/d抗病毒治療，次日出現(xiàn)刺激性干咳，停用拉米夫定后咳嗽緩解。再次服用，癥狀復發(fā)。

    1.11 拉米夫定致可逆特性功能障礙
    肖楊報道拉米夫定治療乙型病毒性肝炎期間出現(xiàn)性功能障礙2例，2患者均男性，年齡27歲和41歲，均因乙肝標志物二對半大三陽和HBVDNA陽性，ALT70～380u/L，給予拉米夫定0.1g/d，服藥18～24周，復查ALT正常，HBV-DNA陰性，一般臨床癥狀好轉，患者主訴陽痿、早泄、遺精、情緒躁動；患者均否認用藥前有性功能障礙，同時也否認服用過影響性功能的藥物。停用拉米夫定，經(jīng)1～3月隨訪，2患者基本恢復正常性生活，情緒穩(wěn)定。

    1.12 拉米夫定致對新生兒的影響
    國外報道1例30歲的HIV女性感染者，妊娠初期服用齊多夫定、二脫氧肌苷，分娩3月前停用二脫氧肌苷，改服拉米夫定、扎西他賓。足月剖腹產(chǎn)1男嬰，出生即發(fā)現(xiàn)蒼白、呼吸窘迫，心音亢進、肝臟腫大，并發(fā)充血性心衰和可疑敗血癥，給予抗感染、換血等對癥治療，3d正常出院。另法國在使用齊多夫定及齊多夫定與拉米夫定聯(lián)合應用預防HIV母嬰傳播研究中發(fā)現(xiàn)，194例嬰兒出生后均未感染HIV，但2例聯(lián)合治療的嬰兒發(fā)生一種罕見的線粒體DNA基因損害性疾病，并在出生的第1年死亡。

    2.拉米夫定的不良反應的預防措施

    拉米夫定是日前廣泛應用的核苷類抗乙肝病毒藥物，該藥的不良反應以變態(tài)反應與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應居多。為減少拉米夫定的副作用，臨床醫(yī)生應當注意以下兩點：
    （1）嚴格掌握拉米夫定的臨床適應癥拉米夫定的療效與治療前的ALT水平有關，治療前ALT較高者，療效優(yōu)于ALT正常者。根據(jù)張定鳳的拉米夫定臨床應用指導意見，治療對象應為：年齡>16歲，HBeAg/HBV-DNA陽性或HBeAg陰性/抗-HBeAg陽性、HBV-DNA陽性者，ALT高于正常，膽紅素低于50μmol/L的慢性乙型肝炎患者。而無癥狀HBV攜帶者，伴有活動性病毒復制或肝癌家族史者，以及偶爾有肝功能異常者，僅為研究的治療對象。
    （2）治療中及時監(jiān)測療效，在拉米夫定治療開始后每2周或每月檢測一次肝功能，病情改善后可延長；每3個月檢測一次HBeAg、抗-HBeAg和HBV-DNA;每年檢測一次HBsAg。如有DNA陽轉，ALT升高，則考慮出現(xiàn)耐藥變異株。有學者認為，肝內(nèi)的CD8+T淋巴細胞可以作為預測拉米夫定治療HBV的一個重要指標，治療有效時可以出現(xiàn)CD8+T淋巴細胞的顯著降低。

    綜上所述，臨床上在使用拉米夫定治療HIV感染者和艾滋病患者以及乙型肝炎患者時，應多加注意拉米夫定的不良反應，我國是慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)之一，而拉米夫定作為能有效抑制乙型肝炎病毒復制的藥物，在臨床上的應用將越來越廣泛，對其所產(chǎn)生的不良反應，尤其是與其他藥物聯(lián)合應用時應更加留意，要引起我們的足夠重視。