由上海瑞金醫(yī)院、深圳華大基因研究院等單位組成的科研團(tuán)隊(duì)，通過(guò)對(duì)57例 ACTH 非依賴性庫(kù)欣綜合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的腎上腺皮質(zhì)腫瘤樣本進(jìn)行全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了 PRKACA 基因上 L205R 熱點(diǎn)突變與腎上腺瘤發(fā)病密切相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)了 DOT1L 和 CLASP2 與其他亞型的關(guān)聯(lián)，為腎上腺皮質(zhì)腫瘤及 ACTH 非依賴性庫(kù)欣綜合征的診斷、治療提供了新思路。最新研究成果于 2014 年 4 月 3 日在《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表。
 

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)、長(zhǎng)江特聘教授寧光（Guang Ning）、瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師王衛(wèi)慶（Weiqing Wang）教授以及華大基因研究院的王?。↗un Wang）博士是這篇論文的共同通訊作者。

    ACTH 非依賴性庫(kù)欣綜合征主要由于主要由于腎上腺皮質(zhì)腫瘤引發(fā)的皮質(zhì)醇過(guò)量分泌導(dǎo)致，主要包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質(zhì)結(jié)樣增生及腎上腺皮質(zhì)嗜酸細(xì)胞瘤等，多發(fā)于 20 至 45 歲，男女比例為 1:3 至 1:8.庫(kù)欣綜合征會(huì)導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、蛋白質(zhì)代謝障礙、高血壓、性功能減退、電解質(zhì)失衡等一系列的代謝異常，而對(duì)于這一類腎上腺疾病的遺傳原因、發(fā)生機(jī)制和診療手段等方面，仍有大量問題亟待解決。

    在本研究中，科研人員利用全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，對(duì)57例腎上腺皮質(zhì)腫瘤患者的病變組織和血液樣本進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn) PRKACA 上 L205R 熱點(diǎn)突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了 DOT1L 和 CLASP2 在其他類型標(biāo)本中存在重復(fù)突變，從而描繪了腎上腺皮質(zhì)腫瘤的整體突變圖譜。

    在大規(guī)模驗(yàn)證中，科研人員發(fā)現(xiàn) L205R 突變僅存在于腎上腺皮質(zhì)腺瘤標(biāo)本中，并且位于高度保守的 P+1 loop 功能域，該功能域?qū)っ负偷孜锏慕Y(jié)合具有重要作用。隨后針對(duì) L205R 突變進(jìn)行了相關(guān)分子和細(xì)胞功能學(xué)驗(yàn)證，證明突變引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增強(qiáng)，并且通過(guò)底物的磷酸化促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生和類固醇的生成。

    論文共同第一作者、瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)生曹亞南（Yanan Cao）博士介紹道：“腎上腺皮質(zhì)腫瘤和庫(kù)欣綜合癥是內(nèi)分泌代謝疾病中非常重要的一類疾病。我們的這項(xiàng)研究揭示了腎上腺腫瘤中多個(gè)亞型的關(guān)鍵致病基因，并通過(guò)結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)技術(shù)系統(tǒng)分析了 PRKACA 基因上 L205R 突變的功能，為腎上腺庫(kù)欣綜合癥未來(lái)診療技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。”

    論文共同第一作者、華大基應(yīng)該項(xiàng)目負(fù)責(zé)人何銘輝（Minghui He）指出：“本研究通過(guò)高通量測(cè)序和信息分析技術(shù)，描繪了腎上腺皮質(zhì)腫瘤突變譜，發(fā)現(xiàn)其中 L205R 突變與腎上腺皮質(zhì)腺瘤密切相關(guān)，為該腫瘤的臨床診斷和治療提供了新的思路。”