在臨床工作中，有時(shí)遇到不能依據(jù) 《2010年慢性乙型肝炎防止指南》解釋臨床遇到情況，雖然《2010年慢性乙型肝炎防止指南》與舊版相比有很多補(bǔ)充與更新，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師在慢乙肝（CHB）診斷、治療過(guò)程制定合理決策提供了可靠依據(jù)，因此就《2010年慢性乙型肝炎防止指南》以下問(wèn)題討論。

    1 慢乙肝臨床診斷

    1.1 慢乙肝診斷問(wèn)題

    指南根據(jù)HBV標(biāo)志物將慢乙肝診斷為：HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB,診斷依據(jù)中除HBV標(biāo)志物外，均應(yīng)同時(shí)具備HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎改變。但在臨床工作中，常因肝功能異?；虺暀z查提示肝臟慢性損害，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBV DNA陰性；或肝功能正常，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，血清HBV DNA陰性，肝組織學(xué)檢查肝臟炎癥活動(dòng)≥G2,HBV DNA或HBcAg陽(yáng)性。在上述常見(jiàn)兩種情況基礎(chǔ)上，排除其他原因引起的肝臟損壞后是否可診斷為HBeAg陰性CHB?有時(shí)臨床醫(yī)師很難做出符合指南的解釋?zhuān)R床常見(jiàn)。
 

    我們認(rèn)為：HBsAg陽(yáng)性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，已經(jīng)說(shuō)明為慢性HBV感染者，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝功能異常或肝組織學(xué)改變可診斷為HBeAg陰性CHB,不一定必須具備血清HBV DNA≥104才能診斷為CHB,因?yàn)椴糠盅錒BV DNA低于檢測(cè)值CHB患者肝組織HBV仍**活躍，此時(shí)即使肝功能正常，肝臟損害并沒(méi)有停止，因此不能忽視HBV DNA低于檢測(cè)限的HBeAg陰性CHB患者。

    實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)檢查：雖說(shuō)血清ALT和AST水**應(yīng)肝細(xì)胞損害程度，但經(jīng)肝組織學(xué)檢查證實(shí)，CHB患者肝組織損害程度并非與ALT活性呈正相關(guān)性，而我國(guó)ALT標(biāo)準(zhǔn)值較國(guó)外高。有人發(fā)現(xiàn)ALT0.5--1.0×ULN患者發(fā)生肝臟并發(fā)癥的危險(xiǎn)較<0.5×ULN的患者明顯增加，并提出CHB患者的治療指證是HBV DNA,而不是ALT.在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，GGT及膽紅素水平升高與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，如排除肝內(nèi)、外膽汁淤積，GGT與膽紅素（直接與間接）>1.0×ULN,并持續(xù)或反復(fù)升高6個(gè)月以上，即使ALT<2.0×ULN,對(duì)CHB診斷仍具有臨床意義。

    1.2 HBV攜帶者的診斷

    指南將攜帶者分為慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，從判斷方法上看顯然不合理，以非活動(dòng)性HBsAg攜帶者為例，血清HBsAg陽(yáng)，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，確定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者。但臨床并非如此，HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，抗-HBc陽(yáng)性，而HBV DNA高于最低檢測(cè)限，此時(shí)是否可以定為非活動(dòng)性HBsAg攜帶者？我們認(rèn)為既然根據(jù)HBV標(biāo)志物確定慢性HBV與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，就不要在根據(jù)HBV DNA是否低于最低檢測(cè)限來(lái)判斷慢性HBV攜帶者與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者的雙重標(biāo)準(zhǔn)。

    我們建議：①將慢性HBV攜帶者修改為：HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者；非活動(dòng)性HBsAg攜帶者修改為：HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者與HBeAg陽(yáng)性CHB相對(duì)應(yīng)；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者與HBeAg陰性CHB相對(duì)應(yīng)。HBeAg陽(yáng)性慢性HBV攜帶者（免疫耐受期），進(jìn)入免疫清除期或肝組織學(xué)炎癥改變時(shí)，即可診斷為HBeAg陽(yáng)性CHB;HBeAg陰性慢性HBV攜帶者出現(xiàn)肝功能異?；蚋谓M織學(xué)改變時(shí)即可診斷為HBeAg陰性CHB.②除HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB外，應(yīng)增加與其他HBV標(biāo)志物命名的CHB,如：血清抗-HBc陽(yáng)性，其他HBV標(biāo)志物陰性，患者出現(xiàn)無(wú)其他原因解釋的肝臟損害，肝功能異?；蚋谓M織學(xué)檢查證實(shí)肝臟炎癥活動(dòng)，免疫組織化學(xué)檢查HBcAg陽(yáng)性/ccc DNA陽(yáng)性，應(yīng)診斷為：抗-HBc陽(yáng)性CHB.現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg血清清除后，仍有38%的患者肝組織內(nèi)存在低水平HBV DNA,同時(shí)因HBcAg高度免疫原性，幾乎所有HBV感染者都產(chǎn)生抗-HBc,提示HBV**，因此可診斷為抗-HBc陽(yáng)性CHB,不再將此診斷為隱匿性CHB.

    2 抗病毒治療的一般適應(yīng)癥

    2.1 抗病毒治療依據(jù)

    指南仍將HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA≥105/mL;HBeAg陰性CHB患者HBV DNA≥104/mL為抗病毒治療依據(jù)。這一抗病毒治療適應(yīng)癥限制了CHB患者抗病毒治療的需要，對(duì)逆轉(zhuǎn)肝臟損害與防止肝硬化、HCC發(fā)生不利。因?yàn)檠錒BV DNA定量檢測(cè)只能分析、判斷HBV**是否活躍，不能代表肝臟損害程度，HBV DNA載量高、低與肝臟累積損害有關(guān)，與現(xiàn)實(shí)肝臟損害并非呈正比，或在慢性肝臟損害過(guò)程中出現(xiàn)反比現(xiàn)象，因此有人認(rèn)為：HBeAg陰性CHB患者更易形成肝硬化或HCC.我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，即使HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV DNA<105/mL,HBeAg陰性CHB患者HBV DNA<104/mL時(shí)，肝臟損害并沒(méi)有減慢，更不會(huì)停止，此時(shí)除抗病毒治療外，保肝、降酶等治療均不能控制與逆轉(zhuǎn)肝臟損害。部分HBeAg陽(yáng)性CHB或HBeAg陰性CHB患者，因HBV DNA未突破指南要求的抗病毒治療水平，在所謂保肝、降酶等治療過(guò)程形成了肝硬化或HCC,這也是我們臨床常見(jiàn)的一種現(xiàn)象。

    因此，不論HBeAg陽(yáng)性CHB,還是HBeAg陰性CHB患者，當(dāng)血清HBV DNA>檢測(cè)限時(shí)，均應(yīng)給予抗病毒治療，HBV載量低時(shí)抗病毒治療更不易產(chǎn)生耐藥與變異。對(duì)于HBeAg陰性CHB患者，HBV DNA<檢測(cè)最低限，但肝功能持續(xù)或反復(fù)異常，肝組織學(xué)檢查證實(shí)有炎癥活動(dòng)與HBV DNA或HBcAg陽(yáng)性，應(yīng)給予抗病毒治療，并根據(jù)肝功能復(fù)常時(shí)間或肝組織學(xué)檢查決定停藥時(shí)間，這樣才能逆轉(zhuǎn)肝臟損害，避免肝臟不良事件的危險(xiǎn)因素發(fā)生。

    2.2 HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后治療問(wèn)題

    指南推薦的抗病毒治療意見(jiàn)中指出，應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，鞏固至少1年，總療程至少已達(dá)2年。根據(jù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換決定停藥時(shí)間有很多不確定因素，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后并非說(shuō)明肝組織病毒清除，此時(shí)肝組織仍有病毒**及肝臟炎癥活動(dòng)，臨床轉(zhuǎn)歸并不良。一項(xiàng)隨訪4--5年的研究顯示，54%的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后發(fā)生肝硬化，HBeAg陰性患者肝硬化、HCC發(fā)生率高于HBeAg陽(yáng)性者，說(shuō)明HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后與HBeAg陰性CHB患者，抗病毒治療即使超過(guò)2年，停藥后仍存在HBV與生化指標(biāo)反彈及肝臟損害逐漸加重可能。所以HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可作為抗病毒療效的判斷指標(biāo)，并不是康復(fù)指標(biāo)，此時(shí)HBeAg分泌停止后，但HBV仍有**和表達(dá)，病毒所致病變?nèi)晕礈p輕，肝組織HBV DNA及HBcAg陽(yáng)性是證實(shí)肝臟損害并沒(méi)有停止的重要依據(jù)。因此我們應(yīng)把HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換為治療目標(biāo)，將明顯降低肝硬化、HCC發(fā)病率。

    CHB患者什么時(shí)候才可用停藥？與國(guó)外相比仍有很多不同意見(jiàn)，何時(shí)停藥才能防止HBV與肝臟生化指標(biāo)反彈及肝衰竭、肝硬化、HCC發(fā)生？這是國(guó)內(nèi)、外普遍關(guān)注問(wèn)題，我們建議：即使達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)或總療程2年以上HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性CHB患者，在未能獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換前，具備以下條件之一者應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療：①不能用其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（>1.0×ULN）波動(dòng)；②無(wú)其他原因解釋的血清膽紅素（直接或間接）升高>1.0×ULN;③肝臟超聲檢查肝實(shí)質(zhì)回增粗增強(qiáng)等；④肝組織學(xué)檢查炎癥活動(dòng)≥G2或ccc DNA>檢測(cè)值或HBcAg陽(yáng)性。

    2.3 HBV攜帶者肝組織損害問(wèn)題

    所有HBV感染者均可出現(xiàn)溶細(xì)胞性免疫損傷與非溶細(xì)胞性免疫損傷，攜帶者多處于非溶細(xì)胞性免疫損傷狀態(tài)，此時(shí)肝功能正常，但仍可形成肝硬化與HCC.慢性HBV與HBsAg攜帶者多處于免疫耐受期。而非活動(dòng)性HBsAg攜帶者HBV感染時(shí)間更久，或HBV變異，HBeAg未表達(dá)有關(guān)。但前C區(qū)基因突變導(dǎo)致HBeAg的產(chǎn)生和分泌水平下降或完全終止，HBcAg的產(chǎn)生卻依然如故，因此不論慢性HBV攜帶者，還是非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，肝臟損害均隨攜帶時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸加重。

    我們對(duì)146例攜帶者（慢性HBV攜帶者69例，非活動(dòng)性HBsAg攜帶者77例）進(jìn)行肝穿刺活組織檢查發(fā)現(xiàn)，146例中均有不同程度炎癥活動(dòng)改變（包括8例>G0-<G1），其中≤30歲時(shí)G2占30.8%（24/78），G3 1例；≥40歲時(shí)達(dá)G2占65.2%（15/23），G3 4例，肝纖維化改變≤30歲時(shí)S1 7.7%（6/78）；≥40歲時(shí)達(dá)S1占52.1%（12/23）。

    經(jīng)過(guò)臨床觀察，可用證實(shí)與《2010年慢性乙型肝炎防止指南》中所提及的免疫耐受期肝組織學(xué)并無(wú)明顯不同，并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年，或輕度炎癥壞死，無(wú)或僅有緩慢纖維化進(jìn)展；非活動(dòng)低**期肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥改變不完全一致。因此，就以上問(wèn)題期待與各位同道進(jìn)行討論，為CHB患者的診斷與治療提供參考依據(jù)。

    相關(guān)閱讀：
    富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙肝可有效逆轉(zhuǎn)肝硬化
    慢性乙肝耐藥及其管理專(zhuān)家共識(shí)
    阻礙慢性乙肝治療的兩大因素
    2009EASL慢性乙肝實(shí)踐指南
    慢性乙肝發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究進(jìn)展