上海交大醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院內分泌科和上海市內分泌腫瘤重點實驗室的科研團隊，通過對49例腎上腺庫欣綜合征（Adrenal Cushing's syndrome）患者的腎上腺皮質腫瘤樣本進行全外顯子和轉錄組測序，發(fā)現了PRKACA基因上L205R熱點突變與腎上腺皮質腺瘤發(fā)生密切相關，并且發(fā)現了DOT1L,CLASP2等基因突變與其他亞型的關聯，為腎上腺皮質腫瘤及庫欣綜合征的診斷、治療提供了新思路。最新研究成果于4月3日在《科學》（Science）雜志上在線發(fā)表。瑞金醫(yī)院寧光教授，王衛(wèi)慶教授及華大基因研究院的王俊博士是這篇論文的共同通訊作者。

    腎上腺庫欣綜合征 主要由于腎上腺皮質腫瘤和增生引發(fā)的皮質醇過量分泌導致，主要包括腎上腺皮質腺瘤、腎上腺癌、腎上腺皮質結節(jié)樣增生及腎上腺皮質嗜酸細胞瘤等，其中腎上腺增生包括大結節(jié)性以及結節(jié)性增生，例如促上腺皮質激素非依賴性的大結節(jié)性腎上腺皮質增生（AIMAH）和原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質?。≒PNAD）。腎上腺庫欣綜合征多發(fā)于20——45歲，成人多于兒童，女性多于男性，男女比例為1:3——1:8.庫欣綜合征的發(fā)生可以導致糖脂代謝紊亂，蛋白質代謝障礙，高血壓，性功能減退，電解質失衡等一系列代謝異常。這一類腎上腺疾病的遺傳原因，發(fā)生機制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    以往的研究發(fā)現了一些存在于遺傳性或散發(fā)性BAHs中的遺傳變異。在患有粘液瘤綜合征（Carney complex）以及原發(fā)性色素沉著性腎上腺皮質病的患者體內發(fā)現有PRKAR1A失活性突變。磷酸二酯酶基因PDE11A和PDE8B以及GNAS發(fā)生胚系突變和體細胞突變與腎上腺增生相關。然而直到現在仍未完全闡明這一類腎上腺疾病的遺傳原因。其發(fā)病機制和診療手段仍有大量問題亟待解決。

    研究人員在69.2%（24/39）的良性腎上腺皮質腺瘤中發(fā)現了PRKACA基因的L205R熱點突變的，并在總計87例腎上腺皮質腺瘤中證實65.5%的患者有這一突變。此外還發(fā)現了DOT1L和CLASP2在其他類型標本中存在重復突變，描繪了腎上腺皮質腫瘤的整體突變圖譜?？蒲腥藛T發(fā)現L205R突變僅存在于腎上腺瘤標本中，并且此突變位于PRKACA基因的高度保守的P+1 loop功能域，該功能域對激酶和底物的結合具有重要作用。隨后針對L205R突變進行了相關分子和細胞功能學驗證，研究證明突變引起了蛋白活性的增加和磷酸化催化能力的增強，并且通過底物的磷酸化促進了腫瘤的發(fā)生和類固醇的生成。

    該項研究負責人，瑞金醫(yī)院內分泌科醫(yī)生曹亞南博士指出，腎上腺皮質腫瘤和庫欣綜合征是內分泌代謝疾病中非常重要的一類疾病，本項研究揭示了腎上腺腫瘤中多個亞型的關鍵致病基因，并通過結構和分子生物學技術系統(tǒng)分析了PRKACA基因L205R突變的功能，為腎上腺庫欣綜合征未來診療技術的發(fā)展提供了基礎。 針對L205R突變的產生機制以及激素或環(huán)境觸動因素展開研究，將有可能為預防庫欣綜合征提供一些重要的線索。

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