近些年，對(duì)靶向癌基因和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）分子驅(qū)動(dòng)因素的研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá) 50% 的亞洲 NSCLC 患者攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體（ EGFR）基因突變，且主要為 EGFR 19 號(hào)外顯子缺失（19del）和21號(hào)外顯子 L858R突變。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷更新，罕見(jiàn)基因突變及復(fù)合基因突變也隨之被發(fā)現(xiàn)，雖然其發(fā)生率低，但類(lèi)型多樣。目前，表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療的敏感性機(jī)制仍未完全明確，也未發(fā)現(xiàn)專(zhuān)門(mén)針對(duì) EGFR 罕見(jiàn)基因突變的藥物上市。本文對(duì)臨床中發(fā)現(xiàn)的 1 例肺癌 EGFR 21 號(hào)外顯子 L833V/H835L罕見(jiàn)基因復(fù)合突變病例的治療進(jìn)行分析，旨在為肺癌靶向藥的選擇提供參考。

病例資料

患者女性，44 歲，漢族，于 2022 年 2 月開(kāi)始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血，偶感胸悶，無(wú)呼吸困難、胸痛等其他癥狀，未予重視。后因上述癥狀加重，查胸

片示：右側(cè)胸腔積液；胸部 CT 示：右下肺占位；肺穿刺活檢病理結(jié)果示：腺癌；胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)異型細(xì)胞。2022 年3月2日，PET-CT 結(jié)果示：右下肺癌伴淋巴結(jié)雙肺內(nèi)、右側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，右側(cè)胸腔積液；胸水B超提示大量胸腔積液。給予胸腔引流，并于 2022年 3月6日起行順鉑30 mg（d1、d3）胸腔用藥，2022 年3月10日起行培美曲塞二鈉0.8 g（d1）+順鉑 30 mg（d1、d2）全身化療。肺穿刺活檢標(biāo)本基因檢測(cè)示：EGFR 21 號(hào)外顯子 p.H835L、p.L833V 突變。2022 年3月3日，B 超結(jié)果示極少量胸腔積液。因基因檢測(cè)結(jié)果提示 EGFR 少見(jiàn)位點(diǎn)敏感突變 ，予以?？颂婺?/span>125 mg po tid 靶向治療 。2022年4月28日，胸腹部增強(qiáng) CT 評(píng)估病情穩(wěn)定（SD）（圖 1），排除禁忌后繼續(xù)予以?？颂婺?125 mg po tid 靶向治療。

圖1 口服?？颂婺峤?/span>1個(gè)月肺部CT圖像

（2022年4月28日）

2022年7月3日，胸腹部 CT 結(jié)果（圖2）與 2022年4月28日CT結(jié)果大致相仿，療效評(píng)價(jià)為 SD，但癌胚抗原（CEA）水平較前升高。該患者分別于 2022 年 7 月 6 日、2022 年 8 月 10日、2022 年9月22日、2022 年 10 月 29 日完成“培美曲塞注射液 0.8 g （d1）+順鉑注射液 30 mg（d1~d4）+?？颂婺崞?125 mg tid”方案 4 個(gè)療程的治療?；颊咧委?2 個(gè)療程后（2022 年 9 月 19 日），胸腹盆腔增強(qiáng)CT 結(jié)果（圖 3）提示肺部病灶較前縮小，療效評(píng)估為部分緩解（PR）。2022 年12月5日，患者肺部 CT 結(jié)果（圖 4）提示病灶較前穩(wěn)定，頭顱MRI結(jié)果提示左側(cè)額部異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移，患者有頭疼、嘔吐不適，拒絕全身治療，自行回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行頭顱放療。

圖2 ?？颂婺崧?lián)合化療前肺部CT圖像（2022年7月3日）

圖3 埃克替尼聯(lián)合化療兩個(gè)周期后肺部CT圖像

（2022年9月19日）

圖4 ?？颂婺崧?lián)合化療近5個(gè)月肺部CT圖像

（2022年12月5日）

分析討論

EGFR-TKIs 是一類(lèi)小分子藥物，主要作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)，通過(guò)阻斷 EGFR 信號(hào)通路起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。已發(fā)現(xiàn)的 EGFR 基因突變有 200 多種，其中 19del及21號(hào)外顯子L858R 突變是最普遍的突變類(lèi)型，約占所有 EGFR 突變的 90%，被稱(chēng)為 EGFR 基因常見(jiàn)突變或 EGFR 基因經(jīng)典突變。多個(gè)臨床研究表明，相較于傳統(tǒng)化療，伴 EGFR 突變的肺癌患者對(duì) EGFR-TKI 單藥治療的敏感性更強(qiáng)，總有效率（ORR）達(dá) 70% 以上，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá) 9.6~18.9 個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá) 21.6~34.1個(gè)月。本例患者基因檢測(cè)結(jié)果顯示 EGFR 21號(hào)外顯子 L833V/H835L 罕見(jiàn)基因雙重突變，針對(duì)該患者的治療策略給予以下分析。

2.1 靶向治療 研究發(fā)現(xiàn)，EGFR 基因罕見(jiàn)突變發(fā)生率約占 8.4%～15.5%，包括 G719 突變、E709X 突變、19 號(hào)外顯子及 20 號(hào)外顯子插入突變、T790M 突

變、S768I 突變、L861Q 突變等。復(fù)合突變?cè)?/span>NSCLC 中并不少見(jiàn)，約占所有 EGFR 突變的 2.75%~14%。雙重突變的頻率高達(dá) 6%，約三分之一的雙重突變類(lèi)型為 G719/E709、G719/S768、G719/L861、L858/E709 和 L858/T790。EGFR 復(fù)合突變大致可分為三類(lèi)：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變與罕見(jiàn)突變共存、不同罕見(jiàn)突變共存。Xu等研究發(fā)現(xiàn)，在所有復(fù)合突變 中 ，雙 經(jīng) 典 突 變 對(duì)TKIs 的 敏 感 性 最 強(qiáng)（ORR：71.4%）。有研究證實(shí)，接受 EGFR-TKIs 治療后，經(jīng)典突變和罕見(jiàn)突變共存的復(fù)合突變患者比僅有罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變患者預(yù)后更好?？傮w上，三類(lèi)復(fù)合突變對(duì) EGFR-TKIs 的敏感性由強(qiáng)到弱依次為：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變伴罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變、不同罕見(jiàn)突變的復(fù)合突變。TKIs對(duì) EGFR 復(fù)合突變患者的療效可能受到各伴隨突變對(duì)TKIs敏感性的影響。

在EGFR基因中，肺癌L833V和H835L罕見(jiàn)基因復(fù)合突變的發(fā)生率很低，臨床報(bào)道的病例很少。有文獻(xiàn)報(bào)道一例89歲男性患者EGFR基因21號(hào)外顯子

L833V和H835L復(fù)合突變，采用吉西他濱單藥化療5個(gè)周期，化療結(jié)束 6個(gè)月后病情進(jìn)展，二線(xiàn)使用一代EGFR-TKI吉非替尼250 mg qd治療維持了34周。

2.2 其他治療策略 對(duì)EGFR罕見(jiàn)基因突變患者使用 EGFR-TKIs 治療效果不佳時(shí)，盡快改變治療方案尤為重要?，F(xiàn)階段使用的其他治療方案有化療、免

疫治療和抗血管生成治療等。一項(xiàng)對(duì) EGFR-TKIs聯(lián)合含鉑兩藥（培美曲塞及卡鉑）與吉非替尼單藥一線(xiàn)治療 EGFR突變初治晚期 NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在 344 例新確診的Ⅲ/Ⅳ期 EGFR 常見(jiàn)突變患者中，吉非替尼聯(lián)合化療的患者中位 PFS 達(dá)20.9 個(gè)月，OS 達(dá) 52.2 個(gè)月；吉非替尼單藥治療的患者中位 PFS 為 11.2 個(gè)月，OS 為 33.8 個(gè)月：聯(lián)合化療組 PFS 與 OS 均比單藥治療組顯著延長(zhǎng)。盡管這次試驗(yàn)只包括常見(jiàn)突變患者，但根據(jù)之前的研究可知，部分罕見(jiàn)突變患者對(duì)化療和 TKI 單藥治療的療效均與經(jīng)典突變相似或稍差，所以，EGFR 罕見(jiàn)突變患者接受 TKIs 聯(lián)合化療的雙重治療也可能獲得相似的效果，這仍需要大量的臨床研究證實(shí)。

根 據(jù) 目 前 臨 床 上 針 對(duì) EGFR 基 因 L833V 和H835L 罕見(jiàn)復(fù)合突變使用一代 TKIs 使病情維持穩(wěn)定的報(bào)道，本例患者服用一代 TKI ?？颂婺?，3 個(gè)月內(nèi)病情一直保持穩(wěn)定，提示該 L833V 和 H835L 復(fù)合突變患者使用 EGFR-TKIs 有一定效果。臨床考慮患者較為年輕，為使患者獲得進(jìn)一步的療效而改變治療策略，采取靶向治療聯(lián)合化療，以期達(dá)到更好的治療效果。

3 總結(jié)與體會(huì)

臨床尚未明確 EGFR 基因 L833V 和 H835L 罕見(jiàn)復(fù)合突變患者使用 EGFR-TKIs 聯(lián)合化療能否增加獲益。本例患者口服?？颂婺岵∏榫S持穩(wěn)定 3月余

后更改治療策略，使用埃克替尼聯(lián)合化療維持了近5 個(gè)月。?？颂婺崧?lián)合化療是否能延長(zhǎng)患者的 OS尚不能確定，有待繼續(xù)觀察。臨床上對(duì)于這類(lèi)罕見(jiàn)基因突變患者尚無(wú)確切治療方案，這就要求醫(yī)師在工作中多關(guān)注這類(lèi)患者的診療和病情的變化，積累數(shù)據(jù)，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為以后此類(lèi)罕見(jiàn)基因突變類(lèi)型患者的治療提供參考。

參考文獻(xiàn)

［1］ BRAY F, FERLAY J, SOERJOMATARAM I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA A Cancer J Clin, 2018, 68(6): 394-424. DOI: 10.3322/caac.21492.

［2］ TU H Y, KE E E, YANG J J, et al. A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer [J]. Lung Cancer, 2017, 114: 96-102. DOI:10.1016/j.lungcan.2017.11.005.

［3］ CHIU C H, YANG C T, SHIH J Y, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/L861Q/S768I mutations [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(5): 793-799. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000504.

［4］ WAKELING A E, GUY S P, WOODBURN J R, et al. ZD1839 (Iressa): an orally active inhibitor of epidermal growth factor signaling with potential for cancer therapy [J]. Cancer Res, 2002, 62(20): 5749-5754.

［5］ KOBAYASHI Y, TOGASHI Y, YATABE Y, et al. EGFR exon 18 mutations in lung cancer: molecular predictors of augmented sensitivity to afatinib or neratinib as compared with firstor third-generation TKIs [J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(23): 5305-5313. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1046.

［6］ SAKURADA A, SHEPHERD F A, TSAO M S. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in lung cancer: impact of primary or secondary mutations [J]. Clin Lung Cancer, 2006, 7: S138-S144. DOI: 10.3816/CLC.2006.s.005.