局灶階段性腎小球硬化病變特征是部分(局灶)腎小球和（或）腎小球部分毛細血管襻（階段）發(fā)生硬化性改變；病變首先累及腎皮質(zhì)深層的髓旁腎小球；早期就可以出現(xiàn)明顯的腎小管-間質(zhì)病變。蛋白尿、腎病綜合征是其突出的臨床表現(xiàn)。

局灶階段性腎小球硬化對各種治療的反應均較差，疾病呈慢性進展性過程，最終發(fā)生慢性腎功能衰竭。

　局灶階段性腎小球硬化流行病學

局灶階段性腎小球硬化見于任何年齡，兒童及青少年多見，平均發(fā)病年齡為21歲，男女之比為2.2:1。本病的發(fā)生率各家報告不一，兒童腎病患者局灶階段性腎小球硬化的發(fā)生率約7%～15%，成人原發(fā)性腎病綜合征患者中約15%～20%。近年來其發(fā)生率有增高趨勢。局灶階段性腎小球硬化存在種族差異，黑色人種多發(fā)。

　局灶階段性腎小球硬化病因

1.原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化

家族/遺傳性局灶階段性腎小球硬化

podocin基因突變.常染色體隱性遺傳。

α-actinin4基因突變.常染色體S性遺傳。

TRPC6(transientreceptorpotentialcationchannel-6)基因突變,常染色體顯性遺傳。

WT-基因突變（Frasier綜合征）。

3.繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化

病毒相關(guān)性:人類免疫缺陷病毒（HIV),短小病毒B19(ParvovirusB19)等。

藥物相關(guān)性:**、干擾素、鋰、Pamidronate等。

腎組織減少：孤立腎、一側(cè)腎發(fā)育不良、寡巨腎小球病、反流性腎病等。

腎缺血、缺氧：高血壓腎損害、缺血性腎病(腎動脈狹窄）、膽固醇栓塞、發(fā)紺型先天性心臟病、鐮狀紅細胞性貧血等。

肥胖相關(guān)性。

局灶階段性腎小球硬化病理解剖

　　局灶階段性腎小球硬化病理表現(xiàn)

（1）光鏡:腎小球病變呈局灶性（僅累及部分腎小球）、階段性（受累腎小球的階段小葉硬化）分布是本病特征性的病變。各個腎小球的病變程度輕重不一，階段性硬化的范圍亦不相同，一般腎皮質(zhì)深層髓旁腎單位的腎小球階段硬化出現(xiàn)最早，也最明顯。

硬化處組織PAS染色強陽性，嗜銀，主要成分是細胞外基質(zhì)，受損腎小球毛細血管襻的內(nèi)皮下和塌陷的毛細血管襻可見透明樣變的物質(zhì)，即所謂的“透明滴”。階段硬化的腎小球內(nèi)可見泡沫細胞（單核巨細胞吞噬低密度脂蛋白形成），并見階段襻與鄰近的腎小囊壁粘連。白細胞、泡沫細胞和細胞碎屑常聚集在階段硬化處。

未硬化的腎小球病變輕微或呈彌漫性系膜基質(zhì)增生改變，無壞死性病變。硬化腎小球比例較高時，相對完好的腎小球體積代償性增大。局灶階段性腎小球硬化患者足細胞病變突出，光鏡下足細胞病變包括足細胞腫脹、增生、胞漿內(nèi)含空泡和蛋白質(zhì)小滴，階段外周襻足細胞胞體附著減少等。

局灶階段性腎小球硬化患者的階段病變既可累及血管極，也可累及尿極，或二處均受累。有人認為階段硬化始于血管極者預后較始于尿極者差。隨著疾病的進展，逐漸出現(xiàn)整個腎小球硬化。大量球性腎小球硬化不是本病特征，常需借助免疫病理檢查鑒別。

腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚。間質(zhì)纖維化和灶性細胞浸潤，間質(zhì)中可見泡沫細胞。局灶階段性腎小球硬化患者腎小管損傷和間質(zhì)病變的程度與腎小球受累的程度和范圍有一定聯(lián)系，隨著腎小球病變進展，腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化的范圍增加。然而在無或輕度腎小球病變時，也常見到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常，而腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化明顯時應高度懷疑局灶階段性腎小球硬化。

間質(zhì)小血管病變包括小動脈內(nèi)皮下透明沉積物，管壁增厚等（可與系統(tǒng)血壓無關(guān)），硬化的腎小球周圍或小管間質(zhì)嚴重病變的區(qū)域血管病變明顯。近年來，有人根據(jù)局灶階段性腎小球硬化組織學病變特征，將特發(fā)性局灶階段性腎小球硬化分為五種組織學類型：經(jīng)典型（classicvariant）、臍部型局灶階段性腎小球硬化（perihilarvariant）、細胞型局灶階段性腎小球硬化（cellularvariant）、頂部型局灶階段性腎小球硬化（tipvariant）和塌陷型局灶階段性腎小球硬化（collapsingvariant）。雖然病理改變可以分為五種不同類型，但這些不同類型的病變有時可以同時見于一個患者中。

（2）免疫病理:IgM、C3、C1q呈不規(guī)則顆粒狀、團塊狀或結(jié)節(jié)狀在階段硬化的腎小球毛細血管襻沉積，少見IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性，或在系膜區(qū)見IgM、C3沉積，偶爾在階段血管襻沉積。腎小球足細胞和腎小管上皮細胞胞漿見非特異性免疫球蛋白和（或）補體陽性。如果腎小球系膜區(qū)彌漫顆粒狀的IgG、IgA陽性，同時電鏡觀察腎小球系膜區(qū)電子致密物沉積，要注意排除繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化。

（3）電鏡:局灶階段性腎小球硬化病變早期可見系膜泡沫細胞，之后系膜基質(zhì)（基膜樣物質(zhì)）增多，系膜區(qū)、系膜旁區(qū)偶爾內(nèi)皮下可見細顆粒狀電子致密物沉積。腎小球階段硬化處GBM扭曲、增厚，毛細血管襻閉鎖、塌陷，有時階段GBM分層，可見泡沫性巨噬細胞、細胞碎屑，脂滴，顆粒樣基質(zhì)等。病變后期，硬化處無細胞結(jié)構(gòu)，進展為非特異性瘢痕并與腎小囊粘連。腎小球足細胞病變包括足細胞肥大，胞漿內(nèi)含空泡、吞噬性溶酶體等；足細胞足突階段剝離，致GBM**，GBM**處可見細胞碎屑，GBM致密層間見基底膜樣物質(zhì)增多（提示足細胞損傷嚴重），足細胞足突彌漫或階段性融合，微絨毛化；靠近GBM的足突內(nèi)微絲斑聚集等。

局灶階段性腎小球硬化診斷標準

局灶性階段性腎小球硬化診斷要點

局灶階段性腎小球硬化的確診有賴于腎活檢病理診斷，由于局灶階段性腎小球硬化是局灶、階段性病變，當腎活檢取材不佳，尤其未取到皮髓交界組織時，可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質(zhì)病變程度不符，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化突出；或腎小球體積大小不一；或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療反應差的腎病綜合征，或有高血壓、血尿及腎功能損害時，即使未見到硬化的腎小球，仍應考慮本病，必要時需行重復腎活檢。

以下幾點有助局灶階段性腎

小球硬化診斷：①早期存在高血壓和腎功能損害。起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；②鏡下血尿發(fā)生率高。約2/3的局灶階段性腎小球硬化患者見鏡下血尿；③尿蛋白的選擇性差。盡管一些患者早期也可出現(xiàn)選擇性蛋白尿，但多數(shù)局灶階段性腎小球硬化患者為非選擇性蛋白尿（微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見）；④腎小管功能受損。局灶階段性腎小球硬化患者尿中NAG、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低；⑤血清Ig***平。血清Ig***平明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量；⑥對激素治療的反應差。一些局灶階段性腎小球硬化患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。

在確診為局灶階段性腎小球硬化后，需排除各種繼發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的可能性。

局灶階段性腎小球硬化治療目標

原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的治療原則是：

（1）積極對癥治療：包括抗凝、抗血栓形成，降血壓，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），營養(yǎng)的維護與支持療法；

（2）保護腎功能：防止或延緩腎功能損害，減慢病情進展；

（3）防止并發(fā)癥：包括感染，血栓栓塞性并發(fā)癥，水電解質(zhì)及酸堿代謝異常，藥物治療的不良反應等；

（4）病情反復發(fā)作的腎病綜合征患者，可以考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療。

　血漿置換和免疫吸附

有報道在應用免疫抑制劑的同時，采用血漿置換能有效緩解那些治療反應差、快速進展至終末期腎功能衰竭、腎移植后復發(fā)的青年局灶階段性腎小球硬化患者（可能與循環(huán)因子相關(guān)）的臨床癥狀。停止血漿置換再次復發(fā)者，重復血漿置換治療仍能使病情改善。

此外，難治性局灶階段性腎小球硬化患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進行免疫吸附治療。

局灶階段性腎小球硬化患者在接受腎移植后短期內(nèi)即可復發(fā)，有人提出局灶階段性腎小球硬化的復發(fā)率高達50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可復發(fā)。局灶階段性腎小球硬化的復發(fā)可能與體內(nèi)循環(huán)因子相關(guān)。

糖皮質(zhì)激素

首次局灶階段性腎小球硬化治療很重要，其療效對估計病情、確定長期治療方案及預后判斷有重要意義。目前因使用糖皮質(zhì)激素的劑量、療程有所改變，多數(shù)文獻報道初治患者的完全緩解率>40%。糖皮質(zhì)激素治療劑量、時間的基本方案為：**1～2mg/（kg?d），最大量60mg/d，持續(xù)2～4個月，治療有效者（完全緩解或部分緩解）逐漸減量至0.5mg/（kg?d）或60mg/隔日，持續(xù)6～8周后逐步減撤。大部分患者在5～9個月達到完全緩解（平均時間3～4個月），療程不到2個月完全緩解率小于30%。

完全緩解者應逐漸撤減糖皮質(zhì)激素，且在撤減過程中應加服雷公藤多苷片或其他細胞毒藥物，避免復發(fā)。

判定糖皮質(zhì)激素無效的標準是：**1mg/（kg?d）4個月后仍持續(xù)存在腎病綜合征。初治無效的患者，應予迅速減量，在4～6周內(nèi)停藥。

兒童患者足量、長期（中位數(shù)為6個月）激素治療的完全緩解率較成人局灶階段性腎小球硬化佳（95%與42%）。

原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化經(jīng)首次糖皮質(zhì)激素治療能獲得較長時間緩解者預后好。治療緩解后腎病綜合征復發(fā)者，75%以上再治仍能緩解，再治無效者預后差，與初治無效者結(jié)果相當。

復發(fā)患者的治療應視復發(fā)頻率而定。如果糖皮質(zhì)激素停藥較長時間（≥6個月）后復發(fā)，給予第二療程的糖皮質(zhì)激素。而經(jīng)常復發(fā)（6個月中復發(fā)次數(shù)超過或等于2次，或12個月中復發(fā)超過或等于3次）、糖皮質(zhì)激素依賴（糖皮質(zhì)激素減量期間復發(fā)2次，或停藥1個月內(nèi)復發(fā)）、不適用較大劑量糖皮質(zhì)激素者，最好加用其他免疫抑制劑。

　免疫抑制劑

可以選用的細胞毒藥物有：環(huán)磷酰胺2mg/（kg?d），苯丁酸氨芥0.1～0.2mg/（kg?d）。任選一種藥使用2～3個月，與短程**并用[1mg/（kg?d），維持1個月，之后在1個月內(nèi)減量至完全停藥]可以使75%以上的患者再度緩解。

環(huán)孢素A降低腎小球GFR，引起高血壓和腎毒性以及治療后的高復發(fā)率，使它不適合治療局灶階段性腎小球硬化。

FK506在激素抵抗患者中的療效僅見個別報道，患者緩解后亦可復發(fā)，目前其治療局灶階段性腎小球硬化患者的不良反應及劑量和療程仍無定論。

MMF治療激素抵抗局灶階段性腎小球硬化尚缺乏隨機對照的臨床試驗研究。

雷公藤多苷片在局灶階段性腎小球硬化患者的治療中有其獨特的作用，不僅可用于激素緩解后的維持治療減少復發(fā)，鞏固療效；對激素抵抗患者，或因激素不良反應不能接受大劑量治療者，雷公藤多苷片也能使部分患者達到完全緩解。

局灶階段性腎小球硬化首次糖皮質(zhì)激素治療無效或復發(fā)后再治無效者，預后較差，易進展為慢性腎功能衰竭。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

在理論上和實踐中治療局灶階段性腎小球硬化都獲得良好的效果，其機制是：①減緩腎小球硬化的進展速度；②降低發(fā)生腎功能不全的危險性，使蛋白尿在1～3g/d的患者發(fā)生腎功能不全的危險性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿超過3g/d者危險性下降＞65%；③降低蛋白尿，減少尿蛋白＞45%；④降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進一步損害。

降脂治療

脂質(zhì)代謝異常參與本病的發(fā)病過程，降脂治療可干預局灶階段性腎小球硬化病程，達到延緩腎小球硬化和疾病進展之目的。血脂恢復正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險性。

　抗凝、抗血栓

改變腎小球局部高凝狀態(tài)，可能影響凝血機制介導的腎小球硬化，從而減緩本病進展。同時對腎病綜合征患者的血栓栓塞性并發(fā)癥有防止作用。