門(mén)靜脈血栓指門(mén)靜脈主干及其分支的血栓形成，其評(píng)估主要包括血栓的程度（包括部分血栓、完全血栓和纖維條索形成）、血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和門(mén)靜脈海綿樣變性）和血栓的范圍（包括門(mén)靜脈主干、門(mén)靜脈左右支、脾靜脈或腸系膜上靜脈）。

　　門(mén)靜脈血栓是肝硬化患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，其患病率約為10%-25%，并隨著肝硬化嚴(yán)重程度的增加而升高，在代償期肝硬化患者中，其患病率<1%，在肝移植候選人群中約為8%-25%。

　　門(mén)靜脈血拴在肝硬化的自然病程中具有重要意義，而且阻塞性門(mén)靜脈血栓可以作為失代償期肝硬化的重要標(biāo)志。

　　門(mén)靜脈血栓的形成可加重門(mén)靜脈高壓癥，導(dǎo)致曲張靜脈出血、難治性腹水，甚至排除肝移植手術(shù)機(jī)會(huì)，并最終影響患者的預(yù)后及生存。

　　門(mén)靜脈血流速度降低和最大的側(cè)支血管血流量增加是肝硬化門(mén)靜脈血栓發(fā)生的2個(gè)主要的局部危險(xiǎn)因素，其他的局部危險(xiǎn)因素包括門(mén)靜脈血管內(nèi)皮的損傷和炎性反應(yīng)。全身性的危險(xiǎn)因素包括凝血因子V的Leiden突變，凝血酶原G20210A突變，亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變，抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陽(yáng)性，纖溶活性降低等。

　　Qi等的Meta分析表明，抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的降低與肝硬化門(mén)靜脈血栓的發(fā)生可能無(wú)關(guān)，隨后的病例對(duì)照研究亦證實(shí)了這一結(jié)論。

　　關(guān)于肝硬化門(mén)靜脈血栓的預(yù)防和治療，目前的研究還相對(duì)較少且存在爭(zhēng)議。而且最新的門(mén)靜脈血栓的診治指南并沒(méi)有為肝硬化門(mén)靜脈血栓的防止提供明確的建議?，F(xiàn)通過(guò)回顧文獻(xiàn)對(duì)肝硬化門(mén)靜脈血栓的預(yù)防和治療方面的最新進(jìn)展做一綜述。

　　一、肝硬化門(mén)靜脈血栓的預(yù)防

　　多個(gè)病例對(duì)照研究表明肝硬化患者靜脈血栓形成（下肢深靜脈血栓和肺栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)表明肝硬化患者處于高凝狀態(tài)。

　　有研究表明，肝硬化深靜脈血栓的患者采用預(yù)防性抗凝治療是安全有效的，并未增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。這些證據(jù)為肝硬化門(mén)靜脈血栓的預(yù)防性抗凝治療提供了理論上的支持。

　　最近，意大利一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，依諾肝素可以有效預(yù)防肝硬化門(mén)靜脈血栓的發(fā)生，同時(shí)可以降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，并提高總體生存率。但目前仍有許多尚未解決的問(wèn)題需要大樣本的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，如預(yù)防性抗凝治療的適宜人群，抗凝藥物、劑量的選擇，以及預(yù)防性抗凝治療的療程等。

　　二、肝硬化門(mén)靜脈血栓的治療

　　目前，肝硬化門(mén)靜脈血栓的治療方法主要包括抗凝，經(jīng)領(lǐng)靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS）和溶栓等。

　　1.抗凝治療：肝硬化通常被認(rèn)為是一種出血性疾病，抗凝治療一直被認(rèn)為是肝硬化患者的禁忌證，但越來(lái)越多的證據(jù)表明肝硬化門(mén)靜脈血栓的抗凝治療是安全有效的，見(jiàn)表1。

　　通常在抗凝治療應(yīng)用之前，要對(duì)高危靜脈曲張患者或急性靜脈曲張患者行內(nèi)鏡套扎以降低曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委熆梢允?2%-100%的患者獲得再通，同時(shí)抗凝相關(guān)的不良反應(yīng)非常輕微或沒(méi)有。接受抗凝治療的門(mén)靜脈血栓患者大部分為門(mén)靜脈部分血栓，少部分為完全血栓，幾乎沒(méi)有門(mén)靜脈海綿樣變性的患者。目前，印度一項(xiàng)比較醋硝香豆醇（維生素K拮抗劑）和安慰劑治療肝硬化門(mén)靜脈血栓的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究已經(jīng)在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為（NCT01631877）。

　　肝硬化門(mén)靜脈血栓的抗凝治療仍有許多尚未解決的問(wèn)題需要進(jìn)一步的研究探索。首先，肝硬化門(mén)靜脈血栓診斷后抗凝治療的時(shí)間窗。Delgado等和Senzolo等[|5]的研究表明肝硬化門(mén)靜脈血栓診斷后越早開(kāi)始抗凝，則門(mén)靜脈血檢的再通率也越高。但對(duì)于最佳的時(shí)間窗尚無(wú)共識(shí)，不同的研究有不同的時(shí)間窗，這可能也與血栓診斷時(shí)門(mén)靜脈血栓的分期、分級(jí)和范圍有關(guān)。

　　其次，肝硬化門(mén)靜脈血栓抗凝治療的適應(yīng)癥尚不明確。有30%-50%的部分性肝硬化門(mén)靜脈血栓能夠獲得自發(fā)性再通，但哪些患者能夠獲得自發(fā)性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及時(shí)干預(yù)，可能會(huì)有惡化的風(fēng)險(xiǎn)，所以仍需要進(jìn)一步大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

　　此外，抗凝治療對(duì)于肝硬化部分性門(mén)靜脈血栓和完全性門(mén)靜脈血栓的療效仍有爭(zhēng)論。Francoz等的研究表明抗凝治療對(duì)完全性門(mén)靜脈血栓可能無(wú)效，而Senzolo等的研究表明部分性門(mén)靜脈血栓和完全性門(mén)靜脈血栓的再通率并無(wú)顯著差別。

　　最后，抗凝藥物的選擇、劑量和用藥時(shí)間。低相對(duì)分子質(zhì)量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和維生素K拮抗劑（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的兩類抗凝藥物，LMWH需要長(zhǎng)期皮下注射，這就有可能降低患者的依從性，而VKA是口服抗凝藥，適合長(zhǎng)期服用。服用VKA時(shí)需要監(jiān)測(cè)INR，并調(diào)節(jié)藥物劑量使患者的INR維持在2-3之間。

　　關(guān)于肝硬化抗凝藥物的治療劑量目前尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)，有專家建議可以參照下肢深靜脈血栓的處理方案。

　　抗凝治療的持續(xù)時(shí)間或許與是否存在易栓癥及肝硬化門(mén)靜脈血栓的分期、治療反應(yīng)有關(guān)。對(duì)于存在易栓癥的患者，如果抗凝治療安全可行，或許要終生服藥，而對(duì)于沒(méi)有易栓癥的近期血栓患者，有些專家建議進(jìn)行3-6個(gè)月的抗凝治療，對(duì)于治療有反應(yīng)的患者，應(yīng)該延長(zhǎng)治療時(shí)間以達(dá)到完全再通，對(duì)于沒(méi)有反應(yīng)的患者，應(yīng)該停止抗凝治療或轉(zhuǎn)行其他治療。

　　2.TIPS治療：TIPS可以應(yīng)用血管內(nèi)介入技術(shù)（球囊血管成形術(shù)、血栓抽吸術(shù)、局部溶栓等）開(kāi)通受阻的門(mén)靜脈血流通道，同時(shí)植入支架建立門(mén)腔靜脈分流道，有效地降低門(mén)體靜脈壓力梯度，以達(dá)到治療肝硬化門(mén)靜脈高壓并發(fā)癥的作用。

　　此外，門(mén)腔分流道建立后，門(mén)靜脈血流速度顯著增加，不僅可以預(yù)防血栓再形成，并可能通過(guò)“血流沖刷效應(yīng)”使已形成的血栓程度減輕。Han等研究表明，常規(guī)TIPS或經(jīng)肝（脾）穿刺開(kāi)通門(mén)靜脈再聯(lián)合TIPS治療伴或不伴門(mén)靜脈海綿樣變性的門(mén)靜脈血栓是一種安全、有效的方法。

　　其中，開(kāi)通門(mén)靜脈并維持其血流回流通暢是門(mén)靜脈血栓治療的關(guān)鍵。經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)皮脾穿刺和（或）經(jīng)頸內(nèi)靜脈途徑是處理門(mén)靜脈可供選擇的途後。當(dāng)上述途徑失敗時(shí)，也可選擇較大的海綿樣側(cè)支血管建立TIPS分流道。

　　目前，約有50余篇文獻(xiàn)報(bào)道了500多例門(mén)靜脈血栓患者接受了TIPS治療，這些患者的血栓程度通常較重，阻塞程度通常在一半以上或完全阻塞門(mén)靜脈管腔。TIPS治療肝硬化門(mén)靜脈血栓的技術(shù)成功率約為67%-100%，TIPS成功后門(mén)靜脈的再通率高達(dá)80%。

　　此外，肝硬化門(mén)靜脈血栓患者TIPS手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥相對(duì)較少（<15%），支架功能障礙和肝性腦病的發(fā)生率分別為8%-33%和<50%。近年來(lái)，覆膜支架的使用進(jìn)一步降低了支架功能障礙的發(fā)生。

　　關(guān)于TIPS和抗凝治療在肝硬化門(mén)靜脈血栓中的地位，目前指南中并無(wú)明確推薦。第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT01326949），擬比較肝硬化門(mén)靜脈血栓患者接受覆膜支架TIPS及內(nèi)鏡聯(lián)合藥物（非選擇性p受體阻滯劑和抗凝）治療的安全性和有效性。

　　此外，對(duì)于抗凝治療無(wú)效或抗凝后仍有進(jìn)展的肝硬化門(mén)靜脈血栓患者，也應(yīng)行TIPS治療。臨床上常發(fā)現(xiàn)肝硬化部分血栓的患者經(jīng)正規(guī)抗凝治療后血栓仍進(jìn)展甚至完全阻塞或機(jī)化條索化，并加重上消化道出血、腹水及肝功能損害，此時(shí)TIPS的技術(shù)難度大大增加，甚至巳無(wú)法施行TIPS，而導(dǎo)致患者死亡。

　　因此如何準(zhǔn)確判斷和篩選不適合抗凝治療的患者并及時(shí)轉(zhuǎn)行TIPS也是一個(gè)重要的問(wèn)題。但目前這方面的研究還比較少。

　　溶栓治療：尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinanttissueplasminogenactivator，n-PA）是最常用的2種溶栓劑。溶栓方式主要有局部溶栓和全身溶栓。局部溶栓通常有2種方式，即經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈的間接途徑和經(jīng)皮經(jīng)肝或經(jīng)頸內(nèi)靜脈的直接途徑，使溶栓劑到達(dá)門(mén)靜脈部位。

　　肝硬化門(mén)靜脈血栓溶栓治療的文獻(xiàn)還比較少。DeSantis等的研究表明全身溶栓對(duì)肝硬化近期門(mén)靜脈血栓是安全有效的，但此研究樣本量較小，仍需要大樣本的研究來(lái)證實(shí)溶栓治療的安全性和有效性。此外，溶栓劑的選擇、給藥方式和劑量等問(wèn)題也需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索。

　　不同治療方法的結(jié)合：以上每種方法都有其各自的特點(diǎn)及適用范圍，而一種方法的不同方式之間及不同方法之間經(jīng)常需要聯(lián)合使用，如短期靜脈滴注肝素后長(zhǎng)期維持口服抗凝劑、經(jīng)皮穿刺至門(mén)靜脈血栓部位聯(lián)合溶栓與球囊擴(kuò)張等方法。

　　三、結(jié)語(yǔ)

　　綜上所述，目前有關(guān)肝硬化門(mén)靜脈血栓治療方面的文獻(xiàn)還相對(duì)較少，而且尚沒(méi)有前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究的報(bào)道，所以肝硬化門(mén)靜脈血栓的防止不應(yīng)局限在目前文獻(xiàn)中所提供的證據(jù)，而且每一種治療方法均有利有弊，應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床特點(diǎn)采用個(gè)性化的治療方案。

　　對(duì)于急性或亞急性門(mén)靜脈血栓的患者，多主張使用抗凝和溶栓療法，并通過(guò)超聲、CT密切監(jiān)測(cè)血栓的變化。

　　對(duì)于慢性門(mén)靜脈血栓，應(yīng)根據(jù)血栓及門(mén)靜脈高壓程度選擇不同的療法，如為部分血栓，可先行抗凝和溶栓治療，并通過(guò)超聲、CT密切監(jiān)測(cè)血栓的變化，必要時(shí)行其他治療，如出現(xiàn)靜脈曲張出血時(shí)可行內(nèi)鏡套扎或TIPS。

　　出現(xiàn)下列情況時(shí)應(yīng)盡早施行TIPS：①經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的抗凝或溶栓治療后血栓無(wú)明顯變化或進(jìn)展；②完全血栓伴或不伴海綿樣變性；③伴有反復(fù)靜脈曲張出血或頑固性腹水。

　　今后的研究如能找到肝硬化門(mén)靜脈血栓發(fā)生發(fā)展的特異性標(biāo)志物，并最終篩選出高危患者，便可采取合理的方法預(yù)防門(mén)靜脈血栓的發(fā)生和進(jìn)展，并有可能預(yù)防其并發(fā)癥的發(fā)生。