多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，主要累及老年人，德國的 Rollig 醫(yī)師在 LANCET 上發(fā)文就其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及監(jiān)控和治療進(jìn)行了深入討論。

    流行病學(xué)

    多發(fā)性骨髓瘤是惡性漿細(xì)胞疾病，易侵犯骨和骨髓，是血液系統(tǒng)第二常見惡性疾病，是美國黑人最常見的血液系統(tǒng)惡性疾病。多發(fā)性骨髓瘤中位診斷年齡 69 歲。隨著有效治療手段和支持治療的進(jìn)展，過去 20 年里中位生存從 3 年增加到 6 年。

    發(fā)病機制

    多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和生發(fā)中心后漿細(xì)胞相似，其特征是對骨髓依賴性強、較多的免疫球蛋白基因體突變、缺少 IgM 表達(dá)。多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞不同于正常漿細(xì)胞的是仍保留了較低的增殖潛能。

    多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境之間的關(guān)系是目前研究重點，著重研究細(xì)胞 - 細(xì)胞和細(xì)胞 - 基質(zhì)的相互作用，以及生長因子和細(xì)胞因子的作用。微環(huán)境細(xì)胞成分包括骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。

    多發(fā)性骨髓瘤和微環(huán)境間的交流是雙向的，例如腫瘤促進(jìn)的髓系來源抑制細(xì)胞一方面通過抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長，另一方面多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞也促進(jìn)前者細(xì)胞數(shù)量的增加。

    多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞前體和干細(xì)胞

    包括干細(xì)胞移植在內(nèi)的所有治療，并不能治愈多發(fā)性骨髓瘤。目前正在嘗試鑒定并設(shè)法消滅能夠再生的腫瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞即使經(jīng)過高劑量馬法蘭治療后仍具有再生能力。

    通過多次移植模型和體外克隆分析，顯示多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞是一組 CD38-CD19+CD27+ B 細(xì)胞前體，不表達(dá)典型多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)志 CD38 或 CD138。目前仍未明確多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞、前體細(xì)胞的具體起源和發(fā)展結(jié)構(gòu)，而這是靶向多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞治療必需要具備的條件。

    多發(fā)性骨髓瘤的克隆進(jìn)展

    高通量基因組研究為多發(fā)性骨髓瘤克隆成分的演變鑒定帶來了曙光。同 20 年前的推測相反，現(xiàn)代認(rèn)為包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤并非來源單個腫瘤干細(xì)胞，而是來源于多克隆腫瘤細(xì)胞，具有豐富的遺傳學(xué)多樣性。

    臨床上的雙克隆疾病、復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換等情況支持上述理論。不同的多發(fā)性骨髓瘤克隆在疾病自然過程中的進(jìn)展、治療時優(yōu)勢克隆和非優(yōu)勢克隆的轉(zhuǎn)換、多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)等內(nèi)容都值得研究。

    癥狀、診斷程序和疾病監(jiān)控

    有癥狀的多發(fā)性骨髓瘤最常見的臨床表現(xiàn)是貧血、感染、溶骨或成骨性骨損害和腎功能不全，但偶爾患者也可在無癥狀期診斷。現(xiàn)代多發(fā)性骨髓瘤的診斷較過去更為及時，后背痛、特別是老年患者的后背痛以及原因不清的貧血都應(yīng)警惕多發(fā)性骨髓瘤。

    標(biāo)準(zhǔn)檢查程序包括血清總蛋白、血尿蛋白電泳（SEEP 和 UPEP）、血尿蛋白免疫固定電泳、免疫球蛋白游離輕鏈（FLC）以及其它檢查如全血細(xì)胞計數(shù)、血肌酐、包括血鈣在內(nèi)的電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、β2 微球蛋白。對懷疑多發(fā)性骨髓瘤的患者應(yīng)進(jìn)行骨穿或骨髓活檢。

    SPEP、UPEP 發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白、FLC 比例異常、漿細(xì)胞 ≥ 10%，明確診斷多發(fā)性骨髓瘤；漿細(xì)胞＜10%、單克隆蛋白 ≥ 30 g/L 也可診斷多發(fā)性骨髓瘤；非分泌型多發(fā)性骨髓瘤需骨髓漿細(xì)胞 ≥ 30% 或活檢證實存在漿細(xì)胞瘤；骨或骨外單個漿細(xì)胞瘤、骨髓漿細(xì)胞＜10%、單克隆蛋白量低，診斷孤立漿細(xì)胞瘤，該病預(yù)后與治療不同于多發(fā)性骨髓瘤。

    多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)終末器官損害是進(jìn)行治療的適應(yīng)癥，沒有終末器官損害者稱作冒煙型多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)進(jìn)行骨骼檢查發(fā)現(xiàn)溶骨損害、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或病理性骨折。如果有癥狀的骨骼區(qū)域常規(guī)影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常，需 MRI 或 PET-CT 進(jìn)一步檢查。

    將單克隆免疫球蛋白含量低且骨髓漿細(xì)胞＜10% 的情況稱作意義不明的單克隆丙種球蛋白血癥，不需治療，但需要規(guī)律隨訪，因為可能會進(jìn)展為多發(fā)性骨髓瘤，進(jìn)展風(fēng)險是每年 1%。

    腎病綜合征、心衰、非糖尿病引起的神經(jīng)病變、超聲心動圖上顯示左心室肥大卻不伴有典型心電圖表現(xiàn)或是肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、影像學(xué)正常的肝大以及蛋白尿等表現(xiàn)應(yīng)仔細(xì)評估，不要忽略游離輕鏈分泌過多導(dǎo)致的輕鏈淀粉樣變性。

    監(jiān)控治療反應(yīng)和疾病活動性，血清 M 蛋白是較為合適的標(biāo)志物；對有輕鏈分泌的患者，24 小時尿 B-J 蛋白也可用于監(jiān)控疾病活動性；對寡分泌型多發(fā)性骨髓瘤，F(xiàn)LC 可用于監(jiān)控疾病活動性，因為存在 FLC 比例不正常或是受累 FLC 水平至少為 100 mg/L。

    對極少見的非分泌型多發(fā)性骨髓瘤，骨髓漿細(xì)胞計數(shù)和器官損害表現(xiàn)可用于監(jiān)控治療反應(yīng)和疾病活動性。其它檢查如流式細(xì)胞術(shù)、熒光原位雜交或 PCR 對明確微小殘留病變、再定義完全緩解和區(qū)別不同的治療反應(yīng)（微小殘留病變陽性和陰性，具有不同的無進(jìn)展生存和總生存）有幫助。

    疾病處理

    治療適應(yīng)癥

    冒煙型多發(fā)性骨髓瘤不需治療，只需監(jiān)控疾病是否進(jìn)展，因為傳統(tǒng)治療方法早期治療冒煙型多發(fā)性骨髓瘤沒有獲益。冒煙型多發(fā)性骨髓瘤在診斷最初 5 年里進(jìn)展為有癥狀多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險最高，每年 10%，5 年后風(fēng)險減少，每年 3%，診斷的第 2 個 10 年里每年 1%。高危冒煙型多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)進(jìn)入臨床試驗。

    終末器官損害由 CRAB 標(biāo)準(zhǔn)評估，包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血和骨損害，上述表現(xiàn)與漿細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)且不能用其它疾病解釋。進(jìn)行性腎功能不全時，即使肌酐＜2 mg/dL 也應(yīng)盡早治療，可使腎功不全恢復(fù)正常，管型腎病也應(yīng)盡早治療。腎功損害獲得緩解，其臨床結(jié)果與沒有腎功損害相似。

    局部疾病控制和全身治療

    孤立骨和骨外漿細(xì)胞瘤受累區(qū)域應(yīng)給予治愈性放療，累積劑量 ≥ 45 Gy，也可行手術(shù)切除。治愈是孤立漿細(xì)胞瘤治療的主要目標(biāo)，但大約 30%-60% 的孤立漿細(xì)胞瘤可以進(jìn)展為全身性多發(fā)性骨髓瘤，因此需要隨訪。有癥狀多發(fā)性骨髓瘤的特征是終末器官損害，應(yīng)當(dāng)給予化療阻止疾病進(jìn)展并減少疾病相關(guān)癥狀。

    全身化療后獲得非常好的部分緩解或完全緩解與長生存相關(guān)，所以新治療的目標(biāo)是提高反應(yīng)率。老年患者應(yīng)兼顧治療副作用和生活質(zhì)量，因為治療反應(yīng)率增加并不一定能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益。如果存在骨相關(guān)改變可以考慮手術(shù)或放療。

    自體干細(xì)胞移植

    同傳統(tǒng)抑制細(xì)胞生長治療相比，高劑量清髓治療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植能明顯延長生存，是多發(fā)性骨髓瘤治療的重要組成部分。但毒副作用較大，因多發(fā)性骨髓瘤患者多為老年，所以應(yīng)充分評估患者是否適合移植治療。

    常使用的評估標(biāo)準(zhǔn)包括患者是否愿意接受移植治療、生理年齡 65–70 歲、沒有太多心、肺、腎或生理功能異常、沒有未控制的合并癥如糖尿病。符合標(biāo)準(zhǔn)患者在標(biāo)準(zhǔn)一線誘導(dǎo)治療緩解后給予馬法蘭 200 mg/m2 清髓治療。年齡較大患者或有較多器官功能不全表現(xiàn)患者應(yīng)接受減低劑量馬法蘭（100–140 mg/m2）治療。

    法國研究顯示先后二次移植優(yōu)于單次移植，但這種獲益僅限于第一次移植后至少獲得非常好的部分緩解者。另一項研究顯示先后二次移植和單次移植相比，總生存沒有明顯不同，但二次移植的無事件生存和治療反應(yīng)率更優(yōu)。

    現(xiàn)在大多數(shù)治療中心都執(zhí)行單次自體干細(xì)胞移植，這是因為更多新藥用于誘導(dǎo)治療后，一次高劑量化療就可獲得完全緩解的患者比例增加一倍。而且干細(xì)胞移植在復(fù)發(fā)時可能還會有效。

    高劑量治療獲益的結(jié)果來自新藥使用之前的數(shù)據(jù)，meta 分析顯示只有無事件生存獲益，并未清楚顯示總生存獲益，因此自體干細(xì)胞移植的價值一直存在爭議。目前有一些加入新藥后的研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示高劑量治療對持續(xù)無進(jìn)展生存很重要。

    雖然自體干細(xì)胞移植是標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，但回顧性分析顯示在新藥使用情況下，可以推遲到第一次復(fù)發(fā)時再考慮干細(xì)胞移植，且預(yù)后沒有差別?，F(xiàn)在有二個大型臨床試驗（NCT01191060 和 NCT01208766）正在比較第一次復(fù)發(fā)或進(jìn)展時的延遲移植與診斷后的立即移植是否有區(qū)別。

    不適合移植患者的一線治療

    大多數(shù)骨髓瘤患者因為年齡過大而不符合高劑量治療要求，因此選擇治療時考慮的重點是治療耐受性，只有耐受良好才能使治療合并癥和死亡率降至最低。隨著治療時間延長，治療反應(yīng)會增加，而只有耐受性良好才能進(jìn)行較長時間的治療。

    生活質(zhì)量是另一個重點，尤其對不可治愈性疾病如多發(fā)性骨髓瘤。為了減少過多的治療毒性、改善耐受性，可考慮按年齡調(diào)整劑量、調(diào)整治療方案，并給予充分的支持治療。

    新診斷多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療是傳統(tǒng)藥物如馬法蘭、強的松與新藥聯(lián)合，新藥包括免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑。馬法蘭和強的松基礎(chǔ)上加用沙力度胺增加治療反應(yīng)率和無進(jìn)展生存，還可能增加總生存；加用蛋白酶體抑制劑硼替佐米可使有效性更高，并改善生存。

    尚無隨機試驗比較馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺與馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米，有 meta 分析顯示馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米治療反應(yīng)率更高，但二者的無進(jìn)展生存和總生存沒有不同；另有間接 meta 分析顯示馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米完全緩解率更高、3/4 級毒性反應(yīng)更多，其余各方面二者沒有不同。

    比較馬法蘭 + 強的松、馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺和馬法蘭 + 強的松 + 硼替佐米，從生存獲益角度講，在可耐受情況下后二者是優(yōu)選方案；有研究顯示沙力度胺 + **能有效治療老年多發(fā)性骨髓瘤，大型試驗初期數(shù)據(jù)顯示雷那度胺 + 低劑量**較馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺的治療反應(yīng)率更高，二者無進(jìn)展生存相似。

    給予沙力度胺或是雷那度胺治療時應(yīng)給予預(yù)防性抗血栓治療，而使用硼替佐米時要給予阿昔洛韋預(yù)防帶狀皰疹病毒再激活。在治療過程中要密切監(jiān)控，根據(jù)毒性反應(yīng)調(diào)整劑量，盡量減少治療副作用，確?；颊吣艹掷m(xù)治療，最大可能獲得高反應(yīng)率和長期緩解。

    對接受沙力度胺或雷那度胺治療的患者，為減少治療毒性而降低劑量是必要的；對沙力度胺治療患者要給予輕瀉劑；對硼替佐米導(dǎo)致的多發(fā)神經(jīng)病主要有三種預(yù)防方法：增加使用間隔，由原方案第 1、4、8、11 天變?yōu)榈?1、8、15、22 天使用；皮下應(yīng)用代替靜脈應(yīng)用；減低劑量。

    一線治療擬移植的患者

    符合高劑量治療要求的多發(fā)性骨髓瘤患者通常更年輕、狀態(tài)更好。由于反應(yīng)深度與生存正相關(guān)，高劑量治療前的初始治療要盡可能獲得最大治療反應(yīng)，這能轉(zhuǎn)化為自體干細(xì)胞移植后更高的緩解率。更有效和強度更大的初始化療能夠改善治療結(jié)果。

    與不符合移植條件患者的治療相似，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用新藥沙力度胺或硼替佐米或雷那度胺，較以往標(biāo)準(zhǔn)方案（長春新堿、阿霉素和**）的治療反應(yīng)率更高。所以在初始治療時如果有新藥可用且無禁忌癥，則應(yīng)聯(lián)用新藥。

    含有一個或是二個新藥的三藥聯(lián)合較二藥聯(lián)合的治療反應(yīng)率高，例如硼替佐米 + ** + 環(huán)磷酰胺或是阿霉素或是沙力度胺或是雷那度胺。在初始治療中加入第四種藥物看起來未增加治療反應(yīng)率。

    根據(jù)上述研究結(jié)果，專家和指南優(yōu)先推薦三藥聯(lián)合治療 3-6 療程，如果有禁忌癥也可以二藥聯(lián)合。現(xiàn)在仍需要更多高水平證據(jù)比較不同的一線治療方案、二藥或三藥聯(lián)合、不僅僅關(guān)注無進(jìn)展生存也要關(guān)注總生存。

    鞏固與維持治療

    自體干細(xì)胞移植后為了進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，可以繼續(xù)給予幾個周期治療，這種治療稱作鞏固治療，能夠改善治療反應(yīng)深度。隨著毒性作用更低的新藥出現(xiàn)，持續(xù)治療或維持治療的概念再次興起。以往曾采用激素或干擾素作為維持治療，未顯示明顯的有效性，而且因副作用多和耐受性差而使應(yīng)用明顯受限。

    沙力度胺是第一個新藥，大量患者接受了該藥維持治療。三項 meta 分析對適合移植的患者進(jìn)行了研究，比較沙力度胺與安慰劑維持治療，結(jié)果顯示沙力度胺維持治療組的無進(jìn)展生存和總生存更優(yōu)。應(yīng)注意長期使用沙力度胺的毒性，主要是外周神經(jīng)病，可導(dǎo)致治療縮短。

    MRC IX 試驗中，高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變患者接受沙力度胺維持治療，結(jié)果總生存縮短，造成這種結(jié)果的原因是沙力度胺組多發(fā)性骨髓瘤耐藥者更多，導(dǎo)致對挽救性治療無反應(yīng)。還有 4 個試驗都是給予老年患者馬法蘭 + 強的松 + 沙力度胺治療，然后采用沙力度胺維持治療，只有一個試驗顯示總生存微小獲益。

    雷那度胺是第二個新藥，有三個大型試驗將其作為維持治療進(jìn)行研究。與沙力度胺相反，因為雷那度胺毒性作用較少，可以長期應(yīng)用，其主要毒性是血液系統(tǒng)副作用。IFM 2005-0278 和 CALGB 10010491 試驗是在高劑量治療后采用雷那度胺和安慰劑作為維持治療進(jìn)行比較，直至疾病進(jìn)展。

    IFM 2005-02 試驗中位隨訪 45 個月，雷那度胺組無進(jìn)展生存明顯延長。CALGB 10010491 試驗中位隨訪 34 個月，接受雷那度胺和安慰劑維持治療患者的中位進(jìn)展時間分別為 46 個月和 27 個月。IFM 2005–02 試驗中雷那度胺組和安慰劑組 3 年總生存分別為 88% 和 80%，利于雷那度胺組，這在 CALGB 10010491 試驗中也有體現(xiàn)。

    另一項試驗中不適合高劑量治療的老年患者隨機接受 9 療程馬法蘭 + 強的松或馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺或馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺維持治療。馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺組的無進(jìn)展生存為 14 個月，而馬法蘭 + 強的松 + 雷那度胺 + 雷那度胺維持治療組為 31 個月。中位隨訪 30 個月時三組患者總生存沒有差別。

    另有三項研究顯示接受持續(xù)雷那度胺治療的患者第二原發(fā)惡性疾病的發(fā)生率更高。FIRST 試驗中采用雷那度胺 + **方案，比較一線持續(xù)給予化療和給予固定周期數(shù)的化療，初始結(jié)果顯示持續(xù)給予化療組的無進(jìn)展生存和總生存明顯優(yōu)于固定周期數(shù)化療組。

    第三個新藥硼替佐米雖然是非胃腸道給藥，但大型 Dutch-German 試驗證實其作為持續(xù)治療的可行性。該試驗中含硼替佐米方案誘導(dǎo)治療后采用硼替佐米維持治療，或是長春新堿 + 阿霉素 + **誘導(dǎo)治療后采用沙力度胺維持治療。

    維持治療中硼替佐米靜脈使用，每 2 周一次，共 2 年，治療耐受性好于沙力度胺。維持治療期間的主要副作用是感染、多發(fā)神經(jīng)病和胃腸道癥狀。中位隨訪 41 個月，無進(jìn)展生存硼替佐米組更長，5 年總生存硼替佐米組更優(yōu)，且不增加第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險。

    另一個隨機試驗是自體干細(xì)胞移植后，比較 6 個療程硼替佐米鞏固治療和無鞏固治療。中位隨訪 38 個月，中位無進(jìn)展生存分別為 27 個月和 20 個月，利于硼替佐米組，3 年總生存二組沒有明顯差別。耐受性可接受，只是硼替佐米組有更多神經(jīng)病變。

    目前維持治療仍有爭議，支持維持治療者強調(diào)增加無進(jìn)展生存、有增加總生存的趨勢、且耐受性可接受、副作用可控。而不支持維持治療者則稱無治療間隔是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，不應(yīng)過分強調(diào)尚無確切結(jié)論的總生存獲益，而且維持治療還存在一定的副作用、增加第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險，且費用較高。

    目前為止尚無藥物批準(zhǔn)用于維持治療。專家推薦認(rèn)為每個患者的治療決定必需仔細(xì)權(quán)衡潛在獲益與風(fēng)險，因為尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可以采納。

    異基因干細(xì)胞移植

    異基因干細(xì)胞移植用于治療多發(fā)性骨髓瘤已有幾十年，盡管改善了預(yù)處理方案強度、加強了支持治療和供者配型，但是異基因干細(xì)胞移植的強抗腫瘤作用仍被治療相關(guān)并發(fā)癥部分抵消，主要是移植物抗宿主病。

    盡管明確存在移植物抗骨髓瘤作用，但大多數(shù)報告顯示不存在生存平臺，說明對大多數(shù)患者來說，異基因干細(xì)胞移植可能不是明確的治愈方法?？傊F(xiàn)在數(shù)據(jù)不支持常規(guī)使用異基因干細(xì)胞移植作為一線治療，但的確一小部分年齡 30-40 歲的患者可能會從中獲益，因為年輕患者傳統(tǒng)治療的 5-10 年生存是不滿意的。