慢性炎癥長(zhǎng)期以來被視作是癌癥，尤其是結(jié)腸癌的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因子，但人們對(duì)于炎癥增強(qiáng)免疫反應(yīng)，最終影響癌癥發(fā)生與進(jìn)展的確切機(jī)制卻并不是很清楚。已經(jīng)確證的是，一些抗炎藥物如阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

    現(xiàn)在由Biodesign研究所執(zhí)行主任Ray DuBois博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在結(jié)腸癌小鼠模型中證實(shí)，一個(gè)關(guān)鍵的遺傳禍?zhǔn)證XCR2與腫瘤的形成、生長(zhǎng)和進(jìn)程相關(guān)。研究結(jié)果發(fā)表在11月11日的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上。

    DuBois說：“在過去的幾年里我們一直試圖了解炎癥和癌癥之間的確切分子聯(lián)系。我們證實(shí)，CXCR2介導(dǎo)了供養(yǎng)腫瘤組織的血液循環(huán)機(jī)器建立過程中一個(gè)至關(guān)重要的步驟。這為開發(fā)出中和結(jié)腸癌CXCR2效應(yīng)的治療靶點(diǎn)提供了一條重要的新線索。”

    這些研究結(jié)果為防止美國(guó)的第二大癌癥死亡原因——結(jié)直腸癌提供了一些重要的新線索。盡管已有結(jié)腸鏡檢查術(shù)可供利用，由于大量的患者確診時(shí)已進(jìn)入疾病晚期階段，結(jié)直腸癌的5年生存率仍然很低。目前，還沒有臨床可用的血液測(cè)試可以早期檢測(cè)散發(fā)性結(jié)腸癌。

    炎癥長(zhǎng)期以來被認(rèn)為與結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。例如，超過20%的炎性腸?。↖BD）患者會(huì)在確診30年內(nèi)形成結(jié)直腸癌。這一結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥進(jìn)程緩慢，治療反應(yīng)率非常差并具有高死亡率。

    研究人員已經(jīng)知道廣泛的癌癥機(jī)制參與了與癌癥與免疫系統(tǒng)反應(yīng)之間的互作，其中包括：招募影響腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞，躲避宿主免疫監(jiān)控和抑制，轉(zhuǎn)變宿主免疫反應(yīng)，以及腫瘤相關(guān)的血管生成建立血供。

    在這項(xiàng)研究中，該研究小組首先敲除了小鼠的CXCR2基因，發(fā)現(xiàn)一些通常與炎癥相關(guān)的征象被阻止。此外，他們還證實(shí)CXCR2顯著抑制了小鼠的結(jié)腸炎癥以及結(jié)腸炎相關(guān)的腫瘤形成、生長(zhǎng)和進(jìn)展。

    骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的功能是阻斷殺傷CD8+ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，CXCR2定位在這些MDSCs細(xì)胞的外表面。在CXCR2敲除小鼠中，MDSC細(xì)胞不會(huì)再?gòu)难h(huán)系統(tǒng)遷移到結(jié)腸，阻斷殺傷CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)，為腫瘤微環(huán)境提供血供。而當(dāng)他們將正常MDSC細(xì)胞（具有正常的CXCR2）移植到敲除小鼠體內(nèi)時(shí)，恢復(fù)了腫瘤形成。

    “這些結(jié)果提供了第一個(gè)遺傳證據(jù)證實(shí)，CXCR2是招募MDSCs到炎癥結(jié)腸粘膜和結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤處的必需條件，”DuBois說。

    DuBois一生致力于揭示導(dǎo)致結(jié)腸癌的炎癥環(huán)路，對(duì)于他而言，這些研究結(jié)果幫助將免疫系統(tǒng)、炎癥和腫瘤形成及轉(zhuǎn)移這幾個(gè)點(diǎn)連接到了一起。

    DuBois研究小組最早證實(shí)結(jié)直腸腫瘤中包含有高水平的COX-2酶，這是諸如PGE2等促炎癥介質(zhì)生成的一個(gè)關(guān)鍵步驟。PGE2觸發(fā)了一種CXCR2分子生成，這一分子就像棒球進(jìn)入到手套袋中一樣嵌入CXCR2激活了它。CXCR2則像吹笛手一樣，將MDSCs從血流中招募到炎癥位點(diǎn)，使得結(jié)腸癌腫瘤躲避殺傷CD8+ T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

    “我們的研究不僅揭示了將MDSCs招募至局部炎癥組織和腫瘤微環(huán)境的機(jī)制，以及局部MDSCs是如何促成結(jié)直腸癌進(jìn)程的，現(xiàn)在還為開發(fā)出新的治療方法，采用CXCR2拮抗劑和中和抗體破壞慢性炎癥和腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制提供了理論基礎(chǔ)，”DuBois說。