HEpEF:宛如失去彈性的橡皮囊

    Henry R. Black:我是Heney Black,在朗格尼紐約大學醫(yī)學院（Langone New York University School of Medicine）擔任醫(yī)學***教授。今天我們請到了密歇根大學醫(yī)學院的名譽教授Bert Pitt博士。您可以為我們講解一下什么是心力衰竭嗎？如何定義心力衰竭？它的流行病學情況和癥狀又是怎樣的呢？

    Bertram Pitt:以前我們談到心力衰竭時，總是關注射血分數(shù)減低的心力衰竭（HFrEF），這樣的患者可能有心肌梗死、病毒性心肌炎，或是其他疾病。在過去的幾年內，我們轉而開始著眼于射血分數(shù)保留的心力衰竭（HEpEF），HEpEF患者通常伴有高血壓、糖尿病和衰老（或是以上情況的不同組合）。與HFrEF患者相比，他們的心室比較僵硬、順應性差。

    說起HFrEF,我常常把它比作是“有八個汽缸的車” .如果車子的某些輸油管道堵塞了，車子仍能緩慢行駛，但是沒法爬坡。這和我們的心臟大同小異?；颊咧挥兴膫€“缸”,如果部分心肌失去功能，雖然休息或稍微動動不會有事，但爬樓梯或做別的什么，就有心無力了。

    而HFpEF,我會把它比作是失去彈性的橡皮囊。心臟是會舒張的，但出于某些原因這只“橡皮囊”失去彈性了，無法擴張也無法充盈，血液積滯，心臟搏出量降低。HFpEF和HFrEF的病理生理學雖然不同，但事件發(fā)生率都很高。

    由于人口日趨老齡化，糖尿病與肥胖癥患者增多，HFpEF發(fā)生的頻率也呈上升趨勢，所以這個問題關乎我們的未來。多年來我們在降低HFrEF死亡率方面做得不錯——雖然還不夠出色——但是在治療HFpEF方面，我們還做的不夠。

    Dr Black:這就是我們以前所說的“舒張功能障礙”嗎？你們現(xiàn)在還這樣說嗎？

    Dr Pitt:是的，但是在很多試驗中，我們仍無法很好地定義“舒張功能障礙”,因此現(xiàn)在我們還是傾向于用“HFpEF”或是“射血分數(shù)正常”這兩種說法。不過這些說法都不太令人滿意，因為它們也有可能涵蓋了多種病理生理情況。

    預警征象

    Dr Black:那有沒有可能不經過任何的檢測或血液化驗，單純憑借癥狀就能從臨床上將HFpEF和HFrEF區(qū)分開來呢？

    Dr Pitt:不一定。要首先確定患者出現(xiàn)了心力衰竭的體重和癥狀。我們說射血分數(shù)，但是人們更想要一個像BNP水平升高這樣的生物指標——也就是證據(jù)——來證明患者確實患有心力衰竭。雖然心力衰竭不總是HErEF,但是患者還是想要能證明他們有器質性疾病的證據(jù)。如果射血分數(shù)降低，說明有器質性疾病，但是HFpEF就不同了，因為那些癥狀可能是非特異性的。BNP水平升高其實與很多因素有關。

    我們也希望能夠發(fā)現(xiàn)器質性疾病的證據(jù)，例如左心房增大或是左心室肥大。單說舒張功能障礙雖然有一定的幫助，但其癥狀卻也是非特異性的。許多高血壓患者并無心力衰竭，卻也出現(xiàn)了舒張功能障礙。我們關注越來越多的其實是多個癥狀的組合——BNP升高、生物指標和某種器質性疾病。

    Dr Black:我在耶魯?shù)臅r候，人們認為HFpEF相對來說情況還算好的?，F(xiàn)在不這么認為了？

    Dr Pitt:現(xiàn)在有許多研究都表明HFpEF和HFrEF的發(fā)病率和死亡率很相似。在某些研究中，HFpEF的發(fā)病率和死亡率比HFrEF低，但只低一點點。目前，我們的確開始對HFpEF另眼相看了。

    Dr Black:如何用藥呢？

    Dr Pitt:難的就是這個。無論采取何種策略，似乎都無法顯著降低死亡率。很顯然，我們對于患者也都是對癥治療，盡管并沒有真正的證據(jù)表明這些藥物能夠改變死亡率，還是有很多人使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和β受體阻滯劑，有時候也使用鈣通道阻滯劑。有好轉的情況，但是證據(jù)不夠確定。

    最近我們又開展了一項關于使用鹽皮質激素受體拮抗劑螺內酯的TOPCAT試驗。這一試驗也存在爭議，但提供了對于這一藥物效果的重要視角。

    RALES試驗：螺內酯的成功

    Dr Black: 你曾經負責RALES試驗，試驗的進展如何？RALES是什么時候啟動的？現(xiàn)在進行到什么階段了？TOPCAT試驗結束了嗎？

    Dr Pitt: RALES試驗非常有趣。二十世紀九十年代時，關注的重點一直都是ACEI,當時也開始關注β受體阻滯劑。當時的安體舒通（螺內酯）生產商Searle來找我，問我是否有興趣加入一項關于螺內酯的研究。在我之前，他們曾拜訪過許多心力衰竭領域的專家，但都被拒絕了，因為那時人人都認為ACEI、ARB和β受體阻滯劑才是主流。

    螺內酯曾被當作是一種利尿劑。不久前我在美國心臟協(xié)會（AHA）年會上作過一個關于利尿劑的報告，回顧了比利時John Staessen的一些研究。他的研究顯示，如果高血壓患者服用了卡托普利，其醛固酮會降低，但是六個月后，大約有一半患者的醛固酮水平恢復到基線水平或是更高。據(jù)此，我認為基于醛固酮的逃避機理，如果我們使用醛固酮拮抗劑，就很有可能對其產生一定的影響。

    當時我們對于鹽皮質激素受體拮抗劑的病理生理學機制了解得不像現(xiàn)在那么多。但不管怎樣，那時我們認為該藥可能有效。

    這件事很有趣。我們經常談論轉化醫(yī)學，也就是說從實驗室到臨床（B2B）。然而這個試驗在很大程度上促使我們從臨床走回實驗室，因為RALES試驗結果促使我們更深入地在基礎科學領域去了解鹽皮質激素受體醛固酮和醛固酮拮抗劑。

    Dr Black: RALES試驗因為得出了引人注目的好結果而提前宣告完成。在這之后又發(fā)生了什么？

    Dr Pitt: RALES試驗之所以提前結束，就是因為我們發(fā)現(xiàn)總體死亡率已經有所下降。我們都十分驚訝，因為沒想到這個試驗效果會這么好。我們一直認為這個試驗結果會不錯，但是沒想到會這么好。

    在RALES試驗結束之后，我們又得到了一個研究機會，去探究另一個鹽皮質激素受體拮抗劑——依普利酮。我們決定選擇心梗后發(fā)生心力衰竭的患者為研究對象。這就是EPHESUS試驗，效果也很顯著——整體死亡率有所降低，住院率也是如此。

    之后我們對癥狀輕微的HErEF患者進行了EMPHASIS心力衰竭試驗。再一次，試驗取得了成功。研究顯示，整體死亡率和整體住院率均有所降低。這次試驗大獲成功，它比我們之前的研究——有關ACEI、ARB、β受體阻滯劑和利尿劑的試驗——都更為重要，因為我們有證據(jù)顯示死亡率確確實實降低了。

    但也存在消極的方面?；颊叻名}皮質激素受體拮抗劑可能會引發(fā)高鉀血癥。很多人害怕會發(fā)生高鉀血癥，所以盡管它們都是指南推薦的I類藥物，但使用這些藥物的人并不多。在我們的試驗中，我們密切監(jiān)控，隨時調整劑量。試驗中也出現(xiàn)過高鉀血癥，但是因高鉀血癥導致的死亡卻是一例都沒有發(fā)生過?，F(xiàn)在我們有相關的數(shù)據(jù)顯示，盡管螺內酯和依普利酮會導致高鉀血癥，但它們同時也防止了相關死亡事件的發(fā)生。安慰劑組的患者血鉀水平相同，死亡風險卻更高，而服用螺內酯或依普利酮的患者死亡風險則低很多。盡管藥物可能導致高鉀血癥，但它同時也能保護患者。

    TOPCAT:不能解釋的差異

    Dr Black: 接下來談談去年完成的TOPCAT試驗。

    Dr Pitt: TOPCAT試驗的預期入組患者數(shù)是3000.我們依據(jù)服用不同劑量的螺內酯將這些患者隨機分配，起始用藥劑量15mg、30mg起，最后是45mg.多數(shù)患者的劑量大約為20mg.

    主要終點事件（心血管死亡，心血管驟停復蘇，或是因心力衰竭而入院）的趨勢很樂觀，但得出的數(shù)據(jù)卻不盡如人意——試驗中的降低數(shù)據(jù)沒能達到顯著差異。在因心力衰竭而入院的發(fā)生率和總住院患者數(shù)兩方面倒是有所降低，但是最有說服力的證據(jù)——主要終點事件的數(shù)據(jù)卻是陰性的。我們對此很失望，本來以為這一試驗能有好結果。

    然而當我們更仔細的審視這個試驗時，卻發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者來自俄羅斯和美國喬治亞洲，另外半數(shù)患者來自美洲（加拿大、美國、阿根廷和巴西），這兩組患者的結果大相徑庭。俄羅斯和美國喬治亞洲患者的安慰劑事件發(fā)生率（與藥物無關）約為美洲患者的五分之一，并且前者的數(shù)據(jù)和我們現(xiàn)已了解的心力衰竭不一致；而在美洲患者中，事件發(fā)生率卻顯著增高，和我們在先前的HEpEF試驗（I-PRESERVE和 CHARM-Added.）中所看到的結果一致。我們發(fā)現(xiàn)在美洲患者組中，主要終點事件心血管死亡的發(fā)生有顯著地降低（26%）。

    Mark Pfeffer在AHA會議上展示了一項深入的研究[Circulation發(fā)表].我們發(fā)現(xiàn)，不僅在基線出現(xiàn)了差異，并且美洲患者組和俄羅斯-美國喬治亞洲患者組的基線特征也存在很大區(qū)別，但是最異乎尋常的卻是美洲患者組的結果才是我們希望看到的。當他們服用螺內酯后，血鉀升高（高鉀血癥），血肌酸酐升高，血壓顯著下降。而俄羅斯-美國喬治亞洲患者組的血鉀、血肌酸酐、血壓情況基本沒有改變。最初我們認為這有可能是因為這些患者的腎功能更好，但是我們將兩組腎功能狀況相同的患者進行對比時，這一差異仍然存在。

    看上去好像這些患者沒有服用藥物、本身也沒有心力衰竭似的。我們認為，如果選擇了適當?shù)幕颊呗輧弱ナ怯行У?。我仍然不明白這其中的究竟，對此還要進行更深入的探究。目前對此我們沒能找出原因。他們沒有出現(xiàn)心力衰竭，這個我能理解，因為入選標準包括住院治療，而入院治療的病因中，心力衰竭占一大部分。

    俄羅斯和美國喬治亞洲的經濟環(huán)境也是不同的，而且有一些醫(yī)生可能將因肥胖或肺病而氣短的患者也納入組中。這一點我也可以理解，但我無法理解那些患者和核對藥盒的研究員為什么聲稱患者已經服用了藥物，我們至少有旁證證明他們并沒有服用。關于這一點，我們到現(xiàn)在也無法理解。

    對于HFpEF我們還沒有任何定論及相關指南推薦，如果我們妥當?shù)剡x擇患者，螺內酯就是有效的。醫(yī)師們得自己做出決定。如果我們能夠得到結論說這藥有效，那么好，我們就用這藥。但是結果出來之前，如果是我的患者，或者如果我是患者，我都會使用螺內酯。

    Dr Black: 我贊同你的觀點。感謝你帶來的精彩而深刻的反思，這將是一個非常有價值的議題。

    編譯自：HFpEF: The 'New' Heart Failure. Medscape. February 17, 2015