病例簡介：

    一般情況：患者，女，25歲。

    主訴：間斷腹痛8個月

    病史：患者因“間斷腹痛8個月”于2010年10月就診于北京協(xié)和醫(yī)院消化科門診?；颊咦?010年2月出現(xiàn)中上腹發(fā)作性絞痛、腹脹伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，嚴(yán)重時排便排氣停止。腹痛時尿色加深，甚至如葡萄酒色，感乏力。外院査Hb95g/L，平均紅細胞體積（MCV）90.2fl，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）373g/L，ALT82U/L，糞便常規(guī)及潛血、血清淀粉酶及脂肪酶正常。腹部X線片：小腸高度擴張，有氣液平。按“不全腸梗阻”保守治療可暫時改善，但腹痛反復(fù)發(fā)作，多于月經(jīng)前加重，月經(jīng)結(jié)束后2~3d好轉(zhuǎn)。發(fā)作間期査腹部和盆腔超聲、胃鏡、結(jié)腸鏡及膠囊內(nèi)鏡均未見異常。

    既往體健，否認皮疹、光過敏、慢性肝炎、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病及長期服藥史，否認毒物及重金屬接觸史。否認認類似疾病家族史。

    體檢：T37.2℃，P120次/min，R15次/min，BP140/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）；精神萎靡，貧血貌，無皮疹，心律齊，心界不大，雙肺呼吸音清，腹平軟，全腹廣泛壓痛，無肌緊張及反跳痛，移動性濁音（-），腸鳴音微弱，1次/2~3mm;額紋、瞼裂對稱，眼球活動正常，伸舌居中，面部感覺及運動正常，無聲嘶及吞咽困難，轉(zhuǎn)頸正常，雙下肢腱反射減弱，感覺及肌力正常，病理征未引出。

    第一次臨床討論

    消化科醫(yī)師：患者為青年女性，主要臨床表現(xiàn)為腸梗阻和輕度貧血。首先應(yīng)考慮機械性腸梗阻，病因包括腸道腫瘤、炎癥、解剖結(jié)構(gòu)異常（例如腸扭轉(zhuǎn)、套疊）等，但不易解釋本例復(fù)發(fā)-緩解的病程特點。此類病變?nèi)粢鹇韵莱鲅?，可造成缺鐵性貧血，紅細胞為小細胞低色素，與本例不符，加之糞便潛血和內(nèi)鏡檢查均陰性，故其可能性小。本例腸鳴音減弱，小腸廣泛擴張積氣，病情可自行緩解，有動力性腸梗阻的特點。重金屬中毒值得考慮，該病可造成腹痛和正細胞性貧血，但不易解釋小腸明顯擴張以及周期性腹痛，患者也否認相關(guān)接觸史，故無證據(jù)支持。本例為青年女性，腹痛與月經(jīng)周期有關(guān)，子宮內(nèi)膜異位癥也有可能，但該病罕見嚴(yán)重梗。本例有發(fā)作尿色加深、心、血高等表現(xiàn)（后兩項由迷走神經(jīng)受損引起），符合急性間歇性卟啉?。╝cuteintermittentporphyria，AIP）的表現(xiàn)，AIP可以反復(fù)發(fā)生動力性腸梗阻，一般認為是由于自主神經(jīng)病變使小腸肌的神經(jīng)支配不平衡，或卟啉前體的毒性作用引起腸痙攣所致，病情加重與月經(jīng)相關(guān)也是其特點之一，應(yīng)重點懷疑。

    入院后檢查：血WBC5.24x109/L，中性0.62，Hb94g/L，MCV81.7fl，MCHC363g/L，PLT121x109/L。多次査糞便潛血（-）。肝腎功能大致正常，血K+3.7mmol/L，血Na+129mmol/L，ESR及超敏C反應(yīng)蛋白正常。心電圖：竇性心動過速。全消化道造影：胃張力低，小腸蠕動減弱，未見機械性梗阻證據(jù)。腹部CT:小腸擴張，余未見明顯異常。紅細胞內(nèi)鋅卟啉3.4ug/gHb（參考值為≦3ug/gHb），尿卟啉（+），尿卟膽原（+）。基因檢測：卟膽原脫氨酶（PBGD）基因的第13外顯子點突變，致使1個蘇氨酸變?yōu)榫彼帷?br />
    血液科醫(yī)師：影像學(xué)檢查已排除機械性腸梗阻，至此胃力性梗診斷明確，結(jié)合其他輔助檢查及基因檢測結(jié)果，AIP診斷成立。卟啉病是血紅素合成途徑障礙造成的代謝性疾病，致使卟啉或卟啉前體過度產(chǎn)生并在組織中蓄積，從而造成皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)臨床表現(xiàn)將卟啉病大致分為3類：（1）肝細胞性卟啉病，其中本例所患的AIP最為常見；（2）皮膚遲發(fā)性卟啉病；（3）紅細胞生成性卟啉病。本例缺陷酶PBGD處于血紅素合成的上游位置，盡管僅有1個氨基酸改變，但突變發(fā)生在核心部位，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)因此發(fā)生較大改變，足以造成PBGD的嚴(yán)重失活。PBGD失活導(dǎo)致卟膽原在體內(nèi)堆積，引起典型的AIP三聯(lián)征：腹痛、神經(jīng)精神異常和紅色尿，與本例相符。輔助檢查也證實紅細胞內(nèi)鋅卟啉升高，尿卟啉及卟膽原（+），均符合AIP的特點。

    婦產(chǎn)科醫(yī)師：AIP目前尚無方法根治，急性期可注射血紅素（國內(nèi)尚未上市）終止發(fā)作，并給予充足的熱量。避免誘因非常重要，包括避免應(yīng)用可誘導(dǎo)肝細胞色素P450酶的藥物（例如巴比妥類藥物）、感染、饑餓、疲勞、創(chuàng)傷及精彳申壓力等。本例月經(jīng)似乎是發(fā)作誘因，而文獻報道抑制卵巢功能可緩解AIP發(fā)作，故暫試行終止月經(jīng)，觀察病情變化。

    2010年10月開始予促性腺激素釋放激素肌注，停經(jīng)后腹痛減輕，尿色變淺。兩個月后因親屬去世而情緒變化，病情再發(fā)，表現(xiàn)同前。2011年1月7日突發(fā)抽搐，意識喪失，發(fā)病時無噴射性嘔吐，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，頸軟，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。急査血Na+為108mmol/L，頭顱CT示輕度腦水腫，予地西泮、丙泊酸鎮(zhèn)靜并氣管插管后轉(zhuǎn)人ICU。經(jīng)機械通氣、甘露醇脫水、高糖輸入等治療，48h后神志轉(zhuǎn)清，拔除氣管插管。血Na+回升至127mmolL，24h尿Na+417mmol。血皮質(zhì)醇及甲狀腺功能均正常。控制人量在每日1000~1500ml，同時靜點3%NaCl500mld，5d后血Na+恢復(fù)正常，復(fù)査24h尿Na+為220mmol。

    第二次臨床討論

    消化內(nèi)科醫(yī)師：精神應(yīng)激因素可能是本次發(fā)病的誘因。抽搐時血Na+明顯減低，血Na+恢復(fù)后病情好轉(zhuǎn)，首先考慮低鈉血癥導(dǎo)致癲癇發(fā)作。低鈉血癥可分為真性和假性兩類，后者是指血脂或血漿總蛋白濃度明顯升高時，造成血Na+檢測濃度下降的假象，本例與此不符。真性低鈉血癥的病因中，本例無消化道等失Na+過多，無肝硬化、腎病綜合征等造成的稀釋性低鈉血癥，重點考慮內(nèi)分泌疾病，其中甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)功能減退已行除外，需要考慮抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion，SIADH）。SIADH是抗利尿激素（ADH）未按血漿滲透壓調(diào)節(jié)而分泌異常增多，致使體內(nèi)水分潴留、尿Na+增加以及稀釋性低鈉血癥的綜合征，可繼發(fā)于腫瘤、中樞神經(jīng)疾病等，文獻報告也可繼發(fā)于AIP，主要是具有神經(jīng)毒性的卟啉前體物質(zhì)積聚，進而作用于無血腦屏障保護的下丘腦，導(dǎo)致ADH分泌失調(diào)。SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）低鈉血癥，血Na+<135mmol/L;（2）血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高；（3）24h尿Na+>20mmo/（4）臨床上無脫水、水腫；（5）無慢性心、腎和肝臟疾病，腎上腺、甲狀腺功能正常。本例符合SIADH診斷標(biāo)準(zhǔn)，考慮系A(chǔ)IP病情活動所致。

    內(nèi)分泌科醫(yī)師：治療SIADH關(guān)鍵在于限制人量，一般水量限制在0.8~1.0L24h即可糾正低鈉血癥。對于嚴(yán)重低鈉血癥伴意識障礙者，應(yīng)緊急處理，除限水外可酌情補充3%NaCl液體，但應(yīng)注意控制血Na+升高速度不超過0.5~1.0mmol.L-1.h-1，否則可能造成嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。經(jīng)針對性治療后血Na+回升，但原發(fā)病依然存在，尿Na+排泄量仍高，還需加強監(jiān)預(yù)。

    多次査Hb為80-90g/L，網(wǎng)織紅細胞1%，MCV、MCHC正常。血清鐵15.6umo/L、總鐵結(jié)合力66.6umo/L、運鐵蛋白飽和度28%、鐵蛋白82ug/L。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）1.06mg/L，紅細胞內(nèi)葉酸、血清維生素B12正常。Coombs試驗、酸溶血試驗、尿Rous試驗均（-），外周血涂片正常。骨髓涂片正常。鐵染色：細胞外鐵（+），細胞內(nèi)鐵52%陽性，其中（+）占39%，（++）占13%。

    血液科醫(yī)師：本例病程中始終存在貧血，原因尚未明確。卟啉病的某些亞型（例如紅細胞生成性卟啉?。┛梢鹭氀纠齈BGD酶缺陷位于肝細胞中，不影響造血功能，因此難以用AIP來解釋貧血。廣義上的貧血病因分為3類：（1）紅細胞破壞增加，包括溶血性貧血、脾功能亢進等。本例網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正常，溶血相關(guān)檢查陰性，脾臟不大，故不考慮。（2）失血?；颊咭淹＝?jīng)，也無慢性失血表現(xiàn)，因此無法成立。（3）紅細胞生成減少，包括缺鐵性貧血（IDA）、巨幼細胞貧血、再生障礙性貧血等。本例無葉酸、維生素Bu缺乏，鐵蛋白不低，骨髓增生正常，故不支持。但本例有AIP這一基礎(chǔ)疾病，除外其他病因后需考慮慢性病貧血（ACD）。ACD是指伴發(fā)于慢性感染、炎癥及腫瘤的貧血，其發(fā)病機制為鐵代謝異常、紅系造血前體細胞增殖受損、促紅細胞生成素（EPO）生成減少及反應(yīng)鈍化、紅細胞壽命縮短等。

    目前國內(nèi)采用的ACD診斷依據(jù)包括：（1）多為正細胞正色素貧血，少數(shù)MCV亦可減少，但很少<72fl;（2）網(wǎng)織紅細胞正常；（3）血清鐵及總鐵結(jié)合力下降，運鐵蛋白飽和度正常或稍低，而鐵蛋白水平升高；（4）骨髓鐵染色顯示紅細胞內(nèi)鐵減少，而巨噬細胞內(nèi)鐵增多。本例與此符合。sTfR是診斷ACD的可靠手段，不受機體炎癥、腫瘤等合并癥的影響，血清中濃度較為穩(wěn)定，IDA患者升高，而ACD患者減低。在目前檢測條件下，sTfR/log[鐵蛋白]對于鑒別ACD與IDA，或ACD與ACD合并IDA的靈敏度和特異度最高。當(dāng)鐵蛋白水平為30~100ug/L時，sTfR/log[鐵蛋白]<1是診斷ACD的有力依據(jù)。計算本例患者sTfR/log[鐵蛋白]值為0.8，結(jié)合其他指標(biāo)，ACD診斷成立。除糾正原發(fā)病外，EPO是ACD目前主要的治療藥物。

    經(jīng)EPO治療后，Hb回升至102g/L?；颊呙吭聭?yīng)用血紅素（從國外購得），AIP病情穩(wěn)定，近1年來未再發(fā)作。

    專家點評：

    本例是一例典型的AIP，曾輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院未獲診斷，可能與該病相對罕見，臨床醫(yī)生對其不夠熟悉有關(guān)。對于反復(fù)發(fā)作腹痛、低鈉血癥及神經(jīng)精神癥狀的年輕患者，要想到AIP的可能。篩查AIP不僅要檢測尿卟啉，更要檢測尿卟膽原，否則易漏診。本例AIP繼發(fā)SIADH，造成嚴(yán)重低鈉血癥，經(jīng)及時處理才轉(zhuǎn)危為安。處理此類血Na+降低，重點在于限水而非補Na+。貧血是本例另一特點，不能用AIP本身來解釋。經(jīng)鈿致排查確定為ACD，針對性治療后得以好轉(zhuǎn)。本病雖血紅素療效較好，但該藥在國內(nèi)難以獲得，治療仍以避免誘因（例如本例的精神應(yīng)激等）及對癥處理為主。（中華內(nèi)科雜志2012年8月第51卷第8期 韓瀟 吳東 舒慧君 李曉青 北京協(xié)和醫(yī)院）