妊娠期間乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的感染處置方式較為復(fù)雜。因?yàn)閶雰簳r(shí)期感染HBV經(jīng)常發(fā)展成為慢性感染，阻斷圍產(chǎn)期或垂直傳播是主要目的。全球范圍內(nèi)，垂直傳播仍是最主要的傳播途徑，在流行地區(qū)，20%的育齡婦女可能感染HBV。這些婦女構(gòu)成了圍產(chǎn)期傳播的主要傳染源，導(dǎo)致了高比例的慢性HBV感染。如沒(méi)有免疫阻斷措施，HBeAg陽(yáng)性母親所生的嬰兒中，90%將成為HBV慢性感染者。然而通過(guò)產(chǎn)前檢查和廣泛的新生兒主被動(dòng)免疫措施，HBV傳播率急劇下降。但即使有乙肝免疫球蛋白(HBIG)和疫苗接種措施，高病毒載量和HBeAg陽(yáng)性母親所生嬰兒中仍有較高的垂直傳播概率。研究曾發(fā)現(xiàn)在高病毒負(fù)荷的母親中，傳播危險(xiǎn)性高達(dá)28%。HBV DNA載量大于107copies/ml是重要的傳播危險(xiǎn)因素。Wiseman近期研究了298例慢性HBV感染婦女及其所生嬰兒，這些嬰兒都接受了主被動(dòng)免疫措施。在嬰兒9月齡時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病毒負(fù)荷大于8log10copies/ml的母親下一代感染率在8.5%。如按照規(guī)范進(jìn)行主被動(dòng)免疫，無(wú)需在分娩時(shí)行會(huì)陰側(cè)切。

　　影響育齡婦女治療措施選擇的因素包括妊娠期間安全性、哺乳安全性、藥物療效、耐藥抵抗程度，以及最重要的方面，即為什么要治療，是治療進(jìn)展期肝病的母親，還是為了阻斷傳播給下一代。

　　如近期計(jì)劃懷孕，謹(jǐn)慎起見(jiàn)暫緩治療直到妊娠結(jié)束。這就需要對(duì)肝臟纖維化程度和肝臟疾病活動(dòng)度進(jìn)行仔細(xì)分析。盡管不能用于妊娠婦女，但對(duì)于其他育齡婦女可使用干擾素治療，因?yàn)樵撍幆煶坦潭?，大多患者可獲得臨床緩解。相比之下，口服抗病毒藥物需要長(zhǎng)期服用，只有少部分患者達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HbsAg清除者則更少。沒(méi)有批準(zhǔn)任何一種抗病毒藥物在妊娠期間使用。如果一名正在抗病毒治療的婦女懷孕，那就需要決定是繼續(xù)在整個(gè)妊娠期維持抗病毒治療，還是立即終止治療。面對(duì)此抉擇時(shí)，需要對(duì)母親和胎兒的健康風(fēng)險(xiǎn)分別考慮。從母親的因素考慮，終止或更換治療方案是否會(huì)對(duì)短期或長(zhǎng)期肝臟疾病結(jié)局產(chǎn)生影響。如果母親已有嚴(yán)重的肝臟纖維化，終止治療將可能導(dǎo)致肝炎再度活動(dòng)，甚至進(jìn)展為失代償肝病。對(duì)母體健康的影響也可能作用于胎兒健康。

　　妊娠期間是否開(kāi)始抗病毒治療同樣必須權(quán)衡母親和胎兒所承受的風(fēng)險(xiǎn)和益處。此外，在妊娠哪一階段開(kāi)始治療也需要謹(jǐn)慎考慮。干擾素有抗細(xì)胞增殖效應(yīng)，因而妊娠期禁忌使用。DNA聚合酶抑制劑可能干擾線(xiàn)粒體代謝，導(dǎo)致乳酸酸中毒。盡管乳酸酸中毒在成人罕見(jiàn)，對(duì)于發(fā)展中的胎兒有何影響尚不清楚?？共《舅幬飳?duì)胎兒的作用是多樣性的，各種毒性反應(yīng)可能影響器官發(fā)育。

　　用于治療慢性HBV感染的核苷(酸)類(lèi)似物中，除了替諾福韋和替比夫定外均被FDA定義為妊娠安全風(fēng)險(xiǎn)C級(jí)。妊娠期間應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多的是拉米夫定。已有超過(guò)4600人在妊娠第2期或第3期接受過(guò)拉米夫定治療，這些臨床應(yīng)用結(jié)果均上報(bào)了“妊娠期間抗逆轉(zhuǎn)錄病毒臨床試驗(yàn)注冊(cè)”機(jī)構(gòu)(APR)。APR監(jiān)督了美國(guó)妊娠期間婦女服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的安全性，藥物包括可替諾福韋、恩曲他濱、拉米夫定等。盡管招募了大量患者，并且可信地證明了服用這些藥物無(wú)明顯出生缺陷，但數(shù)據(jù)仍存在缺陷，原因在于隨訪時(shí)間過(guò)短，僅記錄了出生缺陷。在成長(zhǎng)過(guò)程中才能逐漸顯現(xiàn)出的一些缺陷(如心血管、神經(jīng)系統(tǒng)缺陷)可能被漏報(bào)。類(lèi)似的由制藥企業(yè)贊助的一些臨床試驗(yàn)嚴(yán)重受制于受試對(duì)象的招募，其提供信息的意義十分有限。在APR中，妊娠第1階段或妊娠第2/3階段開(kāi)始服用任何抗病毒藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異(2.7% vs 2.5%)，同非HIV感染未接受治療的總體人群相比也無(wú)差異。

　　即使拉米夫定被FDA評(píng)為妊娠C級(jí)，其妊娠缺陷發(fā)生率較基礎(chǔ)水平一致。一個(gè)包含了10個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、951名HBV攜帶者母親的系統(tǒng)評(píng)價(jià)檢驗(yàn)了拉米夫定阻斷宮內(nèi)傳播的效率。用于評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)中，新生兒接受了免疫預(yù)防措施，母親在妊娠24-32周開(kāi)始服用拉米夫定，直到妊娠結(jié)束后1月。接受拉米夫定治療的新生兒組宮內(nèi)HBV暴露率相比之下下降13-24%，9-12月的感染率明顯下降。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果受制于納入臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。另一方面，在2011年EASL的一片學(xué)術(shù)報(bào)告上，Ayres等人發(fā)現(xiàn)盡管拉米夫定治療使病毒載量下降3log10IU/ml，20%的妊娠婦女仍有較高病毒負(fù)荷(1×107IU/ml)，治療3月后即見(jiàn)病毒耐藥變異。

　　兩個(gè)被FDA評(píng)級(jí)為妊娠B級(jí)的藥物中，只有替諾福韋的分類(lèi)是依據(jù)于人體試驗(yàn)的。還沒(méi)有其他發(fā)表的研究涉及恩替卡韋、恩曲他濱、阿德福韋用于阻斷垂直傳播。如果懷孕，應(yīng)該馬上將上述藥物替換。

　　APR中關(guān)于替諾福韋在妊娠婦女應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)包括了606名在妊娠第1階段暴露的婦女，和336名妊娠第2階段暴露的婦女，兩組出生缺陷率(2.3 vs 1.5)與總體人群相似。替比夫定B級(jí)分類(lèi)基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，迄今還很少有臨床試驗(yàn)注冊(cè)。

　　在2011年12期的Journal of Hepatology中，Han的前瞻性研究評(píng)價(jià)了替比夫定在230名HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA大于1×106copies/ml的妊娠婦女中，阻斷新生兒傳播的功效。研究顯示替比夫定加疫苗較單純HBIG加疫苗更有效(0% vs 8%)。該研究印證了早些在中國(guó)31名妊娠婦女的試驗(yàn)，這些人在妊娠第28到32周開(kāi)始服用替比夫定，直到產(chǎn)后30天結(jié)束。所有的嬰兒都接受主被動(dòng)免疫，接受替比夫定治療者感染率為0%，而沒(méi)有接受者感染率13.3%。

　　Han研究的優(yōu)勢(shì)是使用了替比夫定，一個(gè)比拉米夫定更加強(qiáng)效且耐藥風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物，招募了更多的受試者。劣勢(shì)是隨訪時(shí)間過(guò)短，僅為產(chǎn)后7月，缺乏病毒學(xué)突破和耐藥的數(shù)據(jù)。此外，這不是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，患者依照自己意愿選擇，治療開(kāi)始時(shí)間在妊娠第2階段或第3階段開(kāi)始，沒(méi)有明確的時(shí)間點(diǎn)。不清楚為什么高病毒載量的患者較低病毒載量的患者開(kāi)始用藥時(shí)間更早。(如果研究中沒(méi)有高低病毒載量患者在不同時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始治療的差別)，本還可以觀察除了HBV DNA載量，開(kāi)始用藥時(shí)間與阻斷效果的關(guān)系。研究的主要觀察指標(biāo)是出生時(shí)和出生后7月不可測(cè)出HBsAg和HBV DNA，這對(duì)于觀察HBV母嬰傳播時(shí)間過(guò)短，至少需要觀察1年時(shí)間。然而，我們還是獲得了極為有限的在妊娠婦女應(yīng)用DNA聚合酶抑制劑安全性的信息，也支持了替比夫定B級(jí)分級(jí)。

　　妊娠期間終止治療而非更換藥物有時(shí)是更合適的選擇，尤其對(duì)那些希望避免胎兒任何潛在風(fēng)險(xiǎn)的母親而言。完全終止治療會(huì)造成什么結(jié)果？妊娠期間HBV感染的自然病程有何變化還不清楚。有限的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在妊娠晚期罕見(jiàn)HBV感染的嚴(yán)重并發(fā)癥，有少量報(bào)道此前無(wú)癥狀者出現(xiàn)肝衰竭。專(zhuān)門(mén)論及妊娠期間終止治療的數(shù)據(jù)還沒(méi)有充分證據(jù)支持。

　　總體來(lái)說(shuō)，妊娠期間繼續(xù)抗病毒治療的風(fēng)險(xiǎn)很低。然而，為了避免胎兒持續(xù)暴露于藥物，妊娠第1階段可以終止治療并密切觀察母親。如果患者沒(méi)有顯著肝纖維化，這樣的風(fēng)險(xiǎn)更低。

　　當(dāng)在妊娠第3階段決定開(kāi)始治療時(shí)，可參考既往妊娠圍產(chǎn)期傳播結(jié)局。如果既往妊娠沒(méi)有導(dǎo)致圍產(chǎn)期傳播，那就依照病毒載量是否大于1×107copies/ml來(lái)決定(同初產(chǎn)婦)。如果既往妊娠發(fā)生了圍產(chǎn)期傳播，那再次發(fā)生的概率也增加，無(wú)論妊娠第2階段結(jié)束時(shí)病毒載量多少，都強(qiáng)烈推薦妊娠第3階段開(kāi)始治療。

　　盡管美國(guó)兒科協(xié)會(huì)申明，在充分主被動(dòng)免疫嬰兒的條件下，未服用核苷類(lèi)藥物的HBV攜帶者母親可以母乳喂養(yǎng)。但作者認(rèn)為如正在進(jìn)行抗病毒治療，不推薦母乳喂養(yǎng)。根據(jù)處方信息，為了避免產(chǎn)后HIV-1傳播，不建議服用拉米夫定和替諾福韋的母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。已知拉米夫定和替諾福韋能分泌到乳汁，但行母乳喂養(yǎng)時(shí)兩種藥物的暴露程度不得而知。因而在服用抗病毒藥物的情況下，我們對(duì)母乳喂養(yǎng)的總體安全性所知甚少。

　　總體來(lái)說(shuō)，妊娠期間HBV的治療仍是一大挑戰(zhàn)，必須仔細(xì)權(quán)衡利弊，我們?cè)谶@方面的知識(shí)還有很大空缺。治療高病毒載量的母親用于阻斷傳播，以及治療有進(jìn)展期肝纖維化的患者防止肝炎爆發(fā)，這兩種情況下患者受益較多。目前可用的治療措施包括拉米夫定、替諾福韋和替比夫定。其中，拉米夫定和替諾福韋有較多的妊娠情況下的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全性證據(jù)，替比夫定的安全性證據(jù)也在逐漸增加。