心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病發(fā)展的最后階段，盡管心力衰竭治療取得了飛速進(jìn)展，但每年仍有20％心衰患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化藥物治療2周以上，心衰癥狀和體征仍不能改善或癥狀?lèi)夯?，反?fù)發(fā)作，經(jīng)常住院，稱(chēng)為頑固性心力衰竭。頑固性心力衰竭屬于D期，NYHA心功能Ⅳ級(jí)。頑固性心衰患者如沒(méi)有接受心臟移植或左室輔助泵治療，年死亡率超過(guò)40％以上，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，慢性頑固性心衰已成為世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

    慢性心衰藥物治療ACEI/ARB、β阻滯劑和抗醛固酮制劑等阻斷神經(jīng)體液藥物加上利尿劑和正性肌力藥洋地黃等組合能進(jìn)一步降低心衰病死率和并發(fā)癥。但對(duì)頑固性心衰治療策略有別于一般心力衰竭，處理時(shí)應(yīng)特別注意。

    1 心力衰竭治療現(xiàn)狀

    1.1 β受體阻滯劑在頑固性心衰中的應(yīng)用

    NYHA Ⅳ級(jí)心衰患者，待病情穩(wěn)定后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)由專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用β受體阻滯劑。 多數(shù)頑固性心衰對(duì)β受體阻滯劑治療反應(yīng)良好，可明顯改善臨床預(yù)后。有些頑固性心衰對(duì)β受體阻滯劑耐受性較差，在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意。對(duì)于重度心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)欠穩(wěn)定患者，建議將β受體阻滯劑應(yīng)用于ACEI之后 ，應(yīng)在體重達(dá)干重后，從極小劑量開(kāi)始，密切觀察，緩慢增加劑量。AHA2011美國(guó)研究表明在終末期心力衰竭患者中快速增加β受體阻斷劑用量是安全的，并且能更好的逆轉(zhuǎn)心室重塑和降低死亡率。 在臨床上我們?cè)鶕?jù)患者情況較快增加劑量是安全的，很少出現(xiàn)心衰加重，而且可以改善心衰預(yù)后。

    1.2 ACEI在心力衰竭治療中的應(yīng)用

    ACEI是治療心衰的基石，所有慢性收縮性心衰患者，除非有禁忌證或不能耐受必須使用ACEI，包括B、C、D各個(gè)階段和NYHA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各級(jí)患者 （LVEF＜40％），且需要終生使用。 （Ⅰ類(lèi)，A級(jí)） 不能耐受ACEI可用ARB類(lèi)。

    1.3 頑固性心衰時(shí)洋地黃的應(yīng)用

    洋地黃類(lèi)藥物治療頑固性心衰不能降低死亡率，但可減輕癥狀，減少住院率，延緩病程進(jìn)展。因此洋地黃類(lèi)藥物仍然是治療頑固性心衰不可缺少的藥物 。建議將口服地高辛改為靜脈快速制劑如毛花苷丙。 以右心衰為主的頑固性心衰病人，洋地黃對(duì)改善臨床幫助不大，以左心衰為主的頑固性收縮性心衰患者對(duì)洋地黃反應(yīng)較好，舒張性心衰效果差。

    1.4 頑固性心衰時(shí)非洋地黃類(lèi)正性肌力藥物應(yīng)用

    頑固性心衰患者病情惡化住院時(shí)，可短期靜脈使用多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)等正性肌力藥。這類(lèi)藥物對(duì)心衰的治療爭(zhēng)議較大，焦點(diǎn)是增加死亡率。米力農(nóng)加β受體阻滯劑治療心衰有協(xié)同作用，β受體阻滯劑可以預(yù)防米力農(nóng)引起的QTc間期延長(zhǎng)，降低死亡率。

    2 頑固性心力衰竭難治性水腫的治療

    難治性水腫是頑固性心衰治療中最難的臨床問(wèn)題之一，大多數(shù)以頑固性右心衰為主，對(duì)大劑量或聯(lián)合用利尿劑反應(yīng)均較差，水鈉潴留，加重心衰癥狀和腎功能不全，最終導(dǎo)致病人死亡。因此糾正難治性水腫可改善患者生活質(zhì)量。

    2.1 利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用

    頑固性心衰伴難治性水腫的治療非常困難，長(zhǎng)期應(yīng)用袢利尿劑呋塞米會(huì)造成“利尿劑抵抗”。其機(jī)制與長(zhǎng)期應(yīng)用呋塞米導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大，以適應(yīng)鈉鹽吸收的增加；另外與合用其他藥物如非甾體抗炎藥物，包括阿司匹林都能降低利尿效力；血管擴(kuò)張劑的劑量增加也是利尿抵抗的常見(jiàn)原因。宜采取治療措施包括：
    （1）增加袢利尿劑劑量，呋塞米持續(xù)輸注（呋塞米40～60mg靜脈推注后，5～10mg/h靜脈泵入維持）呋塞米最大日劑量為1g。
    （2）聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺或多巴酚丁胺、氨茶堿，可增加腎臟血流，低蛋白血癥時(shí)給予輸注白蛋白均可提高利尿的效果。
    （3）聯(lián)合應(yīng)用不同利尿劑常常有效，袢利尿劑加用噻嗪類(lèi)利尿劑可有效增強(qiáng)利尿效果，噻嗪類(lèi)利尿劑作用于遠(yuǎn)曲小管，能增加鈉鹽的排出，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)防止遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞肥大增生，兩種利尿劑合用的作用是協(xié)同的。兩類(lèi)利尿劑合用應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血清離子及尿素氮變化，尿量增多后要防止出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥、低血鎂、低血鈣、低血容量和腎功能惡化。NYHA Ⅳ級(jí)患者可同時(shí)使用小劑量螺內(nèi)酯（每日 20mg）。

    托拉塞米利鈉利尿活性是呋塞米8倍，利鉀作用弱，具有拮抗醛固酮作用， 能有效減少慢性心衰患者左心室重構(gòu)，對(duì)心肌有保護(hù)作用。 從而改善心衰癥狀。

    2.2 重視低鈉血癥

    心衰合并低鈉血癥是心力衰竭進(jìn)展標(biāo)志之一，增加住院率與死亡率，應(yīng)予以高度重視。低鈉血癥首先應(yīng)區(qū)別是真性低鈉血癥還是稀釋性低鈉血癥，因?yàn)閮烧叩闹委煼桨甘墙厝徊煌?br />
    1）稀釋性低鈉血癥治療
    心衰患者應(yīng)用大劑量利尿劑，只限鹽沒(méi)有限水，造成水潴留，血液稀釋使血鈉水平相對(duì)降低，缺鈉的相關(guān)癥狀不明顯，稱(chēng)為假性低鈉血癥或稀釋性低鈉血癥。
    輕度低血鈉者，血鈉在120~135 mmol/L，限制液體攝入量，通常少于1500ml。中度低血鈉而非嚴(yán)格限鹽，必要時(shí)適量補(bǔ)鈉。
    小劑量利尿劑泵入是個(gè)比較好的方法，可以先給一個(gè)負(fù)荷量，然后以每小時(shí) 10~20mg速度泵入呋噻米效果很不錯(cuò)。
    稀釋性低鈉血癥患者對(duì)利尿劑反應(yīng)很差，血漿滲透壓低，選用滲透性利尿劑甘露醇并聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)心劑和袢利尿劑，可達(dá)到高滲利尿作用。用甘露醇100~200ml，緩慢 2~3小時(shí)靜滴，滴注一半時(shí)給予靜脈毛花苷丙，10~20分鐘后靜脈給予大劑量速尿（100·~200mg），治療2~3天，病人尿量就會(huì)顯著增加。

    2）真性低鈉血癥治療
    頑固性右心衰為主患者，長(zhǎng)期胃腸道和肝臟淤血，消化道功能降低，食欲差，長(zhǎng)期限制鈉鹽攝入和大劑量利尿劑使用，造成病人血鈉水平真正減低?；颊吒叨人[，伴有惡心和嗜睡，如誤診為稀釋性低鈉血癥性水腫，處理不當(dāng)會(huì)出現(xiàn)昏迷，甚至死亡。
    真性低鈉血癥利尿劑的效果很差，可聯(lián)合大劑量袢利尿劑和輸小劑量高滲鹽水治療。血鈉<120 mmol/L，用1.4~3.0％氯化鈉溶液靜滴，小心糾正低血鈉，如補(bǔ)鈉過(guò)快，可能加重心衰，還可引起橋腦中央髓質(zhì)溶解癥。如果尿量增多，應(yīng)靜脈給予 10％氯化鉀20~40ml/d ，預(yù)防低鉀血癥。除補(bǔ)鈉外，靜脈用襻利尿劑防止心衰及體液潴留。入液量為1000ml，每天測(cè)定體重、 24小時(shí)尿量、電解質(zhì)和尿?qū)嶒?yàn)室指標(biāo) 。

    2.3 超濾法

    難治性水腫對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)者可行超濾（證據(jù)級(jí)別：B）。

    超濾是均衡地將細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液多余水分和小分子溶質(zhì)通過(guò)半透膜過(guò)濾出來(lái)，是控制鈉水潴留比較安全有效方法，可使腎臟對(duì)利尿劑敏感性得以恢復(fù)，對(duì)電解質(zhì)、臟器灌注影響小，顯著改善患者臨床狀況。腎功能明顯惡化或嚴(yán)重水腫難以消除患者，為改善心衰癥狀或急救時(shí)可試用。對(duì)心衰合并腎衰患者，可直接血液透析，或床頭血液透析，既可清除肌酐，又可排出多余水分。

    3 關(guān)注頑固性心力衰竭合并貧血

    研究發(fā)現(xiàn)，心衰發(fā)生貧血隨著NYHA心功能分級(jí)的增加而增加。NYHA Ⅳ級(jí)患者貧血發(fā)生率可高達(dá)79％。貧血是造成心衰死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。貧血的嚴(yán)重程度與心衰的預(yù)后密切相關(guān)，糾正貧血，可改善患者臨床癥狀，減少住院次數(shù)，提高生活質(zhì)量，減少死亡率。因此在頑固性心衰治療中關(guān)注和糾正貧血是一項(xiàng)重要措施，貧血可能成為心衰治療的新靶點(diǎn)。

    近10多年來(lái)認(rèn)為心衰貧血的主要原因是由于促紅細(xì)胞生成素（Epo）缺乏或骨髓對(duì) Epo敏感性降低，另外與鐵、葉酸及維生素B12缺乏和血液稀釋有關(guān)。

    治療貧血口服補(bǔ)鐵及葉酸、VB12等效果不佳 。

    重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEpo）作為一種新細(xì)胞保護(hù)劑，能有效糾正心衰患者的貧血，改善心臟功能，抑制細(xì)胞凋亡，收到良好效果。建議rHuEpo 4000~10000 u 每1~2周一次，也可給病人輸紅血球200ml，同時(shí)補(bǔ)充鐵劑，最好用葡萄糖酸亞鐵或蔗糖亞鐵靜注為好。 但要注意rHuEpo升高血壓；激活血小板增加血栓形成的危險(xiǎn)；內(nèi)皮細(xì)胞活化增加內(nèi)皮素釋放等不利作用。 rHuEpo治療心衰貧血的風(fēng)險(xiǎn)/療效比有待大規(guī)模前瞻性研究來(lái)證實(shí)，正在進(jìn)行中的 RED-H F研究能提供更多的權(quán)威性答案。

    4 利鈉肽治療心衰進(jìn)展

    奈西立肽Nesiritide是重組人B型腦鈉鈦（rhBNP），是治療失代償性心力衰竭有效新藥。rhBNP用于心力衰竭治療有較好效益/風(fēng)險(xiǎn)比，能迅速緩解心力衰竭患者癥狀和體征，與硝普鈉和硝酸甘油相比具有一定優(yōu)勢(shì)。主要的不良反應(yīng)為低血壓，呈劑量依賴(lài)性。在臨床上用于急性、慢性充血性心力衰竭、急性冠脈綜合征、肺動(dòng)脈高壓、心胸外科手術(shù)圍手術(shù)期等。

    5 頑固性心力衰竭中藥治療

    在頑固性心衰治療中，如果介入和外科手術(shù)都無(wú)法實(shí)施的話，只能考慮長(zhǎng)期 ACEI/ARB、B-blocker、螺內(nèi)脂、洋地黃、中藥如芪歷強(qiáng)心膠囊、芪參益氣滴丸等治療以緩解心衰癥狀，延長(zhǎng)壽命。

    6 頑固性心力衰竭非藥物治療進(jìn)展

   非藥物治療方法：心臟移植、ICD、機(jī)械輔助裝置（如體外反搏、左室輔助泵）、雙室同步化起搏器（CRT）、干細(xì)胞移植、血運(yùn)重建等，其中以心臟移植最成熟和療效最肯定。NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者：CRT治療獲益大，最為有效的治療選擇是CRT-D。

    7 其他：

    7.1 他汀類(lèi)藥物：可減少動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病進(jìn)展 。對(duì)非缺血性心臟病患者尚未指南作為心衰的常規(guī)藥物。

    7.2 曲美他嗪：對(duì)慢性收縮性心力衰竭，可改善衰竭心肌的能量代謝。

    7.3 新型正性肌力藥物：鈣離子增敏劑左西孟旦，有增加心功能和擴(kuò)血管作用，不增加心肌耗氧量、無(wú)致心律失常作用。歐美指南均將左西孟旦列為治療急性心衰 IIa類(lèi)推薦，證據(jù)等級(jí)為B。

    7.4 甲狀腺激素：在頑固性心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上用小劑量甲狀腺素短程治療，有利于糾正難治性心衰。心衰伴低T3綜合征患者給小劑量甲狀腺素治療正處于臨床研究階段，期望為心力衰竭治療帶來(lái)新的生機(jī)。

    7.5 雄激素：研究表明心衰患者睪酮水平明顯降低。雄激素補(bǔ)充治療能改善心血管功能，緩解心衰時(shí)分解代謝與合成代謝的失衡，抑制導(dǎo)致心衰進(jìn)程的神經(jīng)激素改變和細(xì)胞因子激活，從而改善心衰癥狀。雄激素補(bǔ)充治療有可能成為心衰的一種有效輔助療法 。

    7.6 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1： 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1[（NRG-1）]是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放具有心臟活性的生長(zhǎng)因子，對(duì)穩(wěn)定心臟結(jié)構(gòu)，保持功能完整具有重要作用。重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（rhNRG-1）不僅能夠維持細(xì)胞生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)正常的心肌結(jié)構(gòu)，還可以改善CHF心臟的射血功能。評(píng)估 rhNRG-1安全性和有效性有待今后的臨床研究結(jié)果證實(shí)。

    8.展望

    未來(lái)對(duì)心衰的治療逐步向細(xì)胞、基因和分子水平發(fā)展。非藥物治療有望成為藥物治療的有效伴隨手段。心力衰竭的預(yù)防、院外管理和教育將成為主旋律。（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院  趙玉蘭）