病例資料

患者，女，70歲，因“體檢發(fā)現肺部腫物20多天”于2022-05-30入院。患者20多天前于當地醫(yī)院體檢時，查胸部CT發(fā)現右肺上葉腫物。入院后，完善相關檢查。2022-05-31顱腦MRI示：兩側半卵圓中心多發(fā)缺血灶。左側枕葉細小強化結節(jié)，考慮轉移。2019-06-01胸部＋上腹部增強CT示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cmx2.8cm，有分葉及毛刺征，首先考慮周圍型肺癌。2022-06-10 CT引導下穿刺病理示：（右肺腫塊穿刺）腺癌?；驒z測示：EGFR Ex19缺失突變。未見ALK／ROS1突變。支氣管鏡、腫瘤標志物、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

初步診斷：右肺上葉腺癌，周圍型，腦轉移，cTlcNOM1b，IIVA期（AJCC第八版，2017），EGFR Ex19缺失突變。

圖1為胸部增強CT、顱腦增強MRI：右肺上葉后段周圍型肺癌（A～C），伴左側枕葉結節(jié)，考慮轉移（D～G）。

第一次MDT組討論與治療情況

討論情況

影像科：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cmx2.8cm，有分葉及毛刺征，邊界尚清晰，增強后病灶內有較明顯的不均性氣候，首先考慮周圍型肺癌；左側枕葉細小強化結節(jié)，結合病史，考慮轉移的可能性大。影像分期：T1N0M1。

病理科：本例穿刺病理顯示纖維組織內有少量的條索狀、腺管狀癌組織，形態(tài)符合腺癌。

胸外科：目前診斷考慮為右上肺腺癌，伴腦部轉移，分期為IVA期，屬于晚期，暫無手術指征，應首先考慮全身治療。

腫瘤內科：晚期肺腺癌，無癥狀腦孤立轉移，驅動基因EGFR敏感突變，在治療的選擇上國內外指南均推薦一線使用EGFR-TKI靶向治療，一、二、三代EGFR-TKI都是I類證據推薦，但是三代奧希替尼是優(yōu)先推薦的，特別是對于腦轉移的患者。據研究，第一代／第二代EGFR-TKI的腦脊液穿透率最多為5％。相比之下，APOLLO研究的結果顯示，奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7％。在III期FLAURA試驗中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失和Ex21 L858R突變的患者。對于CNS轉移的患者，奧希替尼組的中位PFS明顯延長，分別為15.2m vs 9.6m。

放療科：患者有EGFR敏感突變腦轉移肺腺癌，EGFR突變型肺癌較EGFR野生型容易出現顱內轉移，風險高3～5倍左右。因此，目前，EGFR敏感突變或ALK-EML4融合陽性被認為是非小細胞肺癌患者腦轉移發(fā)生風險增加的重要因素；目前雖然有腦轉移，但是暫時沒有腦轉移引起的臨床癥狀，比如頭暈、頭痛、嘔吐等，建議給予入腦濃度高的EGFR三代TKI藥物進行治療，觀察腦轉移臨床癥狀變化，治療過程中若有不良癥狀新發(fā)，則盡早進行放療。GPA（the Graded Prognostic Assessment）腦轉移性腫瘤預后評估系統(tǒng)是目前最優(yōu)的評價腦轉移患者預后的預測工具。分子靶向藥物被廣泛使用后，基于分子標記的GPA系統(tǒng)（DS-GPA）也逐漸盛行。該患者的DS-GPA評分為3分，屬于預后相對較好的肺癌腦轉移患者，根據以往的回顧性試驗研究數據，其中位生存時間為26.5個月。

討論意見

經過團隊的討論，建議患者接受EGFR-TKI治療，首先選擇奧希替尼。

治療情況

患者于2022-06-19起接受奧希替尼80mg QD治療。2022-07-16復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx1.4cm，有分葉及毛刺征，較前2022-06-01CT縮小。療效評價為PR。2022-12-12復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx0.6cm，有分葉及毛刺征，較前2022-07-16 CT縮小。療效評價為PR。2023-03-17復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cmx0.6cm，有分葉及毛刺征，較前2022-12-12 CT大致相仿。療效評價為PR。2023-03-17復查顱腦MRI：原左側枕葉小結節(jié)狀強化，此次不明顯，建議復查。腫瘤標志物、支氣管鏡、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

圖2 右肺癌靶向治療后多次隨訪復查右肺上葉后段病灶持續(xù)縮小，左側枕葉轉移瘤基本消退。

第二次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：肺癌靶向治療隨訪復查，多次肺部CT均顯示作為靶病灶（非淋巴結病灶長徑＞1.0cm）的右肺上葉后段肺癌病灶較前持續(xù)縮小且長徑縮?。?0％，靶病灶療效評價為持續(xù)PR。作為非靶病灶（未達到靶病灶條件）的右肺門淋巴結以及左側枕葉轉移瘤，目前已均基本消退，非靶病灶療效評價為CR。根據RECIST1.1標準，此患者的整體療效評價為PR。

胸外科：經過三代靶向藥物治療，患者取得了令人滿意的疾病控制效果。右上肺病灶縮小明顯，顱內病灶基本消失。在全身治療取得良好療效的情況下，可考慮加用局部治療，進一步改善患者的疾病狀況；同時，最近的復查結果提示肺部病灶相較前片未再見縮小，提示殘余部分病灶對三代靶向藥物的敏感性已不高。在這種情況下，建議對肺部病灶進行局部治療以提高疾病控制率。對于晚期患者，放療一般作為局部治療的首選。但是，該患者不同于一般的晚期患者。首先，患者初始時就處于寡轉移狀態(tài)，僅有1枚腦部轉移病灶，肺部原發(fā)病灶分期為T1N0；在接受全身治療之后，不僅肺部原發(fā)病灶明顯縮小，而且腦部轉移病灶在MRI圖像上已基本消失，均提示疾病控制良好。根據一項多中心回顧性研究的結果，同時接受了肺部原發(fā)病灶切除及腦部轉移病灶切除的患者術后1年生存率為56％，2年生存率為28％，5年生存率為11％；提示預后良好的因素為肺部腫瘤直徑小、無淋巴結轉移、行完整肺葉切除、病理類型為腺癌。ACCP指南也認為在寡轉移狀態(tài)下的NSCLC合并腦轉移的患者中，對于N分期為0～1且全身無其他轉移病灶、肺部原發(fā)病灶可被徹底切除的患者，手術治療對生存期有一定的獲益。另外也有文獻提示，年齡較小、KPS評分高、除了顱內轉移外無其他部位轉移，原發(fā)病灶控制良好的腦寡轉移癌NSCLC患者，積極接受原發(fā)病灶的手術治療是有益的。該患者符合所有的預后良好因素，預計能夠從根治性肺葉切除手術中獲益。在這一情況下，考慮到患者的一般情況尚可，心肺功能可耐受，顱內病灶影像學已完全消失，肺部病灶除放療外亦可考慮采用根治性手術的方式，徹底切除右上肺葉病灶。手術方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術＋肺門縱隔淋巴結清掃術。

腫瘤內科：患者的奧希替尼的治療效果佳，特別是腦部孤立病灶在影像學上已經消失了。對于肺癌寡轉移的治療，局部治療很重要?？紤]這例患者的特點是原發(fā)病灶小，原發(fā)疾病分期早，轉移病灶也是孤立的，目前的轉移病灶影像消失，建議原發(fā)病灶加局部治療。

放療科：對于EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，EGFR-TKI的全身治療是最主要的，但是藥物治療總有一天會出現耐藥進展。因此，可以對TKI治療期間出現進展的患者進行局部放療，放療也可以作為EGFR-TKI治療的輔助手段。該患者目前處于后者階段，即用于TKI治療后尚未發(fā)生疾病進展但又未能獲得完全緩解。但是，目前對于TKI使用中放療何時介入的問題還沒有定論?；仡櫺栽囼灨嬖V我們，一般接受EGFR-TKI治療的患者在藥物治療3個月后退縮達到最高峰。因此，較為理想的時間節(jié)點是TKI治療后3個月。在2018年世界肺癌大會上，有一項來自我國上海胸科醫(yī)院的一項回顧性臨床研究，253例EGFR敏感突變的寡轉移性非小細胞肺癌患者中有149例患者在接受EGFR-TKI治療的同時聯合局部鞏固治療；另外104例患者僅接受EGFR-TKI單獨治療。結果發(fā)現對EGFR敏感突變的寡轉移性非小細胞肺癌患者，在EGFR-TKI治療的基礎上聯合應用局部鞏固治療與單純EGFR-TKI治療相比，可使疾病進展或死亡風險降低43％，中位無進展生存時間分別為14個月和9個月；同時，局部鞏固治療使患者的總體死亡風險降低了44％，中位總生存時間分別為33個月和20個月；而且局部鞏固治療所帶來的生存獲益與EGFR突變亞型（EGFR Ex19缺失或Ex21 L858R突變）及轉移部位均無關。因此，該患者可考慮加用放療來控制肺部原發(fā)病灶。

討論意見

經過團隊的討論，建議患者接受局部治療。放療與手術治療均可。與患者商議之后，患者決定接受手術治療，切除肺部原發(fā)病灶。

治療情況

患者于2023-04-13行胸腔鏡下右肺上葉切除術＋肺門縱隔淋巴結清掃術。右上肺癌腦轉移靶向治療后術后常規(guī)病理示：①（右上）肺結節(jié)型（瘤體直徑約為1.7cm）浸潤性腺癌（腺泡為主型，局灶貼壁及乳頭狀生長，中分化），局灶見中分化鱗狀細胞癌成分（所占比例＜5％），侵及肺內支氣管軟骨，累犯大血管壁伴脈管瘤栓形成，癌周纖維組織增生、膠原化伴炎癥細胞浸潤（符合靶向治療后改變）。②（第2／4組）4只、（第7組）6只、（第10組）5只、（第11組）4只、（第12組）2只淋巴結慢性炎伴結內炭末沉著。術后診斷：右肺上葉腺癌（部分鱗癌），腦孤立轉移，ypT1bN0M1b，IVA期，EGFREx19缺失突變?；颊咝g后繼續(xù)服用奧希替尼80mgQD治療，并定期復查。2023年8月及2024年1月復查胸部CT及顱腦MR，病情穩(wěn)定，未見腫瘤進展。

總結

該病例的主要亮點在于該患者在服用三代靶向藥，肺部原發(fā)病灶及腦內寡轉移病灶均獲得了良好控制的情況下，經過MDT討論后，對肺部原發(fā)病灶進行了根治性手術切除。伴寡轉移的NSCLC患者，何時適合接受外科干預，一直是討論的熱點。目前的NCCN指南中僅提到了在經過了全身治療且疾病得到良好控制的情況下，對寡轉移病灶進行局部治療能夠使患者獲益，但未明確指出對原發(fā)病灶該如何處理。目前，針對寡轉移病灶手術切除的研究較多，而在同一情況下涉及原發(fā)病灶手術切除的文獻報道明顯更少。

腦部是NSCLC患者最常見的遠處轉移部位，約20％的患者在病程中會出現腦轉移。相對于其余部位，腦轉移的NSCLC患者的預后總體較差，因此，外科介入需要更為慎重；僅對于部分預后較好的腦轉移患者，手術切除可能使患者獲益。目前，已有的文獻均認為，若患者的肺部及區(qū)域淋巴結分期較早（T1～2N0），顱腦轉移病灶的數量少且受到藥物的良好控制，全身無其余轉移病灶，一般情況良好，那么對肺部手術進行根治性切除是合適的。該患者的分期為T1N0M1，僅有1枚腦內轉移病灶，而且在服用三代靶向藥物后，肺部原發(fā)病灶及腦內轉移病灶均得到了良好的控制。在腦轉移患者中此類患者屬于預后較好的，因此，值得進行肺部原發(fā)病灶根治性切除。

目前，有關腦部寡轉移病灶患者的肺部原發(fā)病灶處理的研究仍然不足，已有的文獻多為一些小樣本回顧性研究的結果，缺少證據等級高的研究。此病例在已有文獻的基礎上進行了探索，施行了胸腔鏡下肺葉切除術及肺門縱隔淋巴結清掃。根據隨訪結果，患者至截稿時未有疾病復發(fā)，仍處于良好控制的狀態(tài)，證明這一探索的階段性成功，希望能夠為將來再次面對這類患者提供經驗。但是，該患者的顱內病灶處于不可見的狀態(tài)，并不意味著患者的腦內病灶得到完全緩解，而且腦內病灶未進行局部治療，仍存在耐藥、復發(fā)的風險。因此，該患者仍需密切關注腦內病灶及全身其余部位的復發(fā)情況，及時進行處理。