失眠問(wèn)題是現(xiàn)代人的“流行病”。據(jù)報(bào)道，一般人群中有6~50%的人出現(xiàn)過(guò)失眠癥狀，10~15%的人承受睡眠障礙帶來(lái)的痛苦?，F(xiàn)已知睡眠受神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的影響，如γ-氨基丁酸(GABA)可促進(jìn)睡眠，去甲腎上腺素(NE)則可促進(jìn)覺(jué)醒，而腸道菌群可能影響晝夜節(jié)律，因此腸道菌群也可能是治療失眠的靶點(diǎn)^[1]。

百樂(lè)眠膠囊(BLM)是一種傳統(tǒng)的中成藥，可通過(guò)提高大腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）等的水平，改善睡眠質(zhì)量并緩解失眠癥狀。

研究機(jī)構(gòu)：

      1.麗水市人民醫(yī)院(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院)

      2.中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院天然藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

      3.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院

      4.北京大學(xué)藥學(xué)院

研究方法：選擇小鼠45只，將小鼠隨機(jī)分為5組，包括對(duì)照組、模型組、低劑量組、中劑量組、高劑量組。除對(duì)照組小鼠外，其余各組小鼠于上午8:00-9:00腹腔注射PCPA(300 mg/kg),1次/d，連續(xù)2d，制作失眠綜合征模型；PCPA注射2天后，口服各種劑量的百樂(lè)眠膠囊溶液。3個(gè)不同劑量組（108 mg/kg、216 mg/kg、432 mg/kg）小鼠灌胃給予百樂(lè)眠膠囊溶液,對(duì)照組和模型組小鼠灌胃給予生理鹽水,觀察每只小鼠的入睡情況。給藥10天后，處死小鼠，取腦組織和部分結(jié)腸進(jìn)行研究。

研究結(jié)果：

1.PCPA誘發(fā)失眠綜合征模型：采用PCPA對(duì)4組小鼠進(jìn)行兩天造模后，小鼠總睡眠時(shí)間明顯下降。而對(duì)照組經(jīng)生理鹽水處理兩天后，小鼠活動(dòng)未見(jiàn)明顯變化，結(jié)果表明PCPA成功誘導(dǎo)了小鼠失眠。與PCPA處理小鼠相比，百樂(lè)眠膠囊以劑量依賴(lài)性方式顯著逆轉(zhuǎn)PCPA處理小鼠的失眠活動(dòng)（表1）。

表1

百樂(lè)眠膠囊對(duì)PCPA造模小鼠入睡比例的影響

2.百樂(lè)眠膠囊對(duì)PCPA處理的小鼠的神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響：百樂(lè)眠膠囊治療10天后，大腦和結(jié)腸內(nèi)GABA的水平增加（圖2A)。此外，低劑量和高劑量BLM溶液使大腦內(nèi)5-HT水平升高（圖2B)。觀察三種不同劑量的BLM溶液治療后，其大腦和結(jié)腸內(nèi)容物中均發(fā)現(xiàn)多巴胺（DA）（圖2C）和去甲腎上腺素（NE）（圖2E）的水平增加，而Glu水平(圖2D)的下降。

3.百樂(lè)眠膠囊對(duì)腸道菌群多樣性和組成的影響：PCPA處理后，疣微菌門(mén)（Verrucomicrobia）的組成增加，而厚壁菌門(mén)（Firmicutes）減少;百樂(lè)眠膠囊給藥后可以在門(mén)水平上平衡腸道菌群（圖3A)，增加阿克曼氏菌（Akkermansia）和乳桿菌屬（Lactobacillus）有益菌的比例（圖3B)。

研究結(jié)論：百樂(lè)眠膠囊可改善失眠癥狀，顯著調(diào)節(jié)大腦和結(jié)腸內(nèi)容物神經(jīng)遞質(zhì)的水平。此外，經(jīng)百樂(lè)眠膠囊治療后，腸道菌群的結(jié)構(gòu)和組成均發(fā)生改變，有益菌種類(lèi)的百分比提高^[2]。

討論：

1.淺談百樂(lè)眠膠囊抗失眠作用機(jī)制與腸道菌群影響。

 腸道菌群失調(diào)的發(fā)生很可能是內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的改變引起。臨床研究表明神經(jīng)興奮和抑制平衡的受損，可能與內(nèi)側(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)至角背環(huán)路中的γ-氨基丁酸(GABA)、五羥色胺(5-HT)等物質(zhì)活性降低有關(guān)，且腸道菌群失調(diào)發(fā)生時(shí)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)在外周及中樞神經(jīng)釋放，可促使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放5-HT，激活腦干藍(lán)斑，從而提高內(nèi)臟敏感性，降低內(nèi)臟疼痛閾值，進(jìn)而誘發(fā)腹痛，甚至腹瀉便秘等，表明中樞系統(tǒng)中五羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素（NE）等濃度與腸道菌群失調(diào)有密切聯(lián)系。

通過(guò)上述文章中研究發(fā)現(xiàn)，PCPA誘導(dǎo)的失眠模型組小鼠GABA、5-HT、DA、NE水平顯著降低，百樂(lè)眠膠囊能夠改善腸道菌群失調(diào)的問(wèn)題，從而顯著調(diào)節(jié)大腦和結(jié)腸內(nèi)容物上述神經(jīng)遞質(zhì)水平。

2.百樂(lè)眠膠囊的臨床應(yīng)用價(jià)值。

中藥在治療失眠方面以其副作用小，藥效平緩的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，已成為治療失眠藥物的重要組成部分。

百樂(lè)眠膠囊由百合、刺五加、首烏藤、合歡花、珍珠母、石膏、酸棗仁、茯苓、遠(yuǎn)志、黨參、生地黃、麥冬、五味子、燈心草、丹參15味中藥組成。組方中百合、地黃（百合地黃湯）為君藥，具有滋陰清熱、養(yǎng)心安神的作用；首烏藤、珍珠母、酸棗仁、茯苓、遠(yuǎn)志為臣藥，協(xié)助增強(qiáng)寧心安神之力；佐以合歡花疏肝解郁，刺五加、玄參、麥冬、五味子、丹參滋陰養(yǎng)血安神，生石膏清熱除煩；燈心草為使藥，引導(dǎo)諸藥直達(dá)心經(jīng)。諸藥協(xié)同，共奏滋陰清熱、疏肝解郁、寧心安神之功效，用于陰虛火旺型失眠癥，癥見(jiàn)入睡困難、多夢(mèng)易醒、醒后不眠、頭暈乏力、煩躁易怒、心悸不安等^[3]。百樂(lè)眠膠囊作為中藥，因臨床療效可靠，不良反應(yīng)輕，藥物依賴(lài)性較西藥輕微而被廣泛接受，是臨床常用的治療失眠綜合征的有效藥物之一。同時(shí)百樂(lè)眠膠囊能夠調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，改善大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，可以與其他藥物合用控制癲癇^[4-5]，用于失眠、抑郁焦慮癥狀以及功能性腹痛^[6-7]等治療，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

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[2]H.F. Wang,X.J. Qin,Z.H. Gui,et al.The effect of Bailemian on neurotransmitters and gut microbiota in p-chlorophenylalanine induced insomnia mice,Microbial Pathogenesis 148(2020) 104474.

[3]王筠默,姜名瑛.中藥藥理學(xué)［M］.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,1985:92.

[4]蘆艷晨.百樂(lè)眠聯(lián)合卡馬西平片治療癲癇對(duì)患者癥狀改善和炎性因子水平的影響[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用,2017,1(12):231-232.

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[6]卞孝平,楊娟.百樂(lè)眠聯(lián)合伊托必利治療功能性消化不良例27療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(27):251-252.

[7]石蕾,楊春,陳霞.百樂(lè)眠治療功能性消化不良的臨床療效觀察[J].四川中醫(yī),2016,34(9):192-193.