病例資料

患者，女，52歲，2016-11-16因“體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位5天”入院。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT示：右肺中葉內(nèi)側(cè)段類圓形軟組織密度影為2.6cmx2.4cm，氣管隆嵴前結(jié)節(jié)影，直徑約為0.65cm，提示：①右肺中葉結(jié)節(jié)，建議增強(qiáng)；②左肺舌段陳舊性病灶；③縱隔淋巴結(jié)增大；④肝左葉囊性病灶。2016-11-17本院胸部增強(qiáng)CT示（圖1）：右中肺可見一大小約為2.5cmx2.1cm的不規(guī)則結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，邊緣分葉、索條及胸膜牽拉?？v隔4R組增大淋巴結(jié)。影像診斷：①右中肺結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤；②右肺胸膜下類小結(jié)節(jié)，考慮良性，建議隔期復(fù)查；③縱隔增大淋巴結(jié)；④肝小囊腫，膽囊結(jié)石；⑤腹膜后散在小淋巴結(jié)。2016-11-18支氣管及顱腦MRI未見異常。2016-11-20右肺穿刺活檢，病理提示：腺癌。

圖1 2016-11-17胸部增強(qiáng)CT

初步診斷：右肺中葉腺癌，周圍型，cTlbN2M0，IIIA期（AJCC第七版，2009）。

第一次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：右中肺可見一大小約為2.5cmx2.1cm的不規(guī)則結(jié)節(jié)影，內(nèi)密度欠均，增強(qiáng)掃描呈輕中度不均勻強(qiáng)化，邊緣可見分葉、毛刺及胸膜牽拉，局部見血管集束征，邊界清晰可辨。縱隔4R組可見增大淋巴結(jié)，直徑約為1cm，雖然淋巴結(jié)的短徑小于1cm，但形態(tài)偏飽滿，增強(qiáng)后結(jié)節(jié)呈中等度均勻，結(jié)合肺內(nèi)實(shí)性病灶，提示有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。影像分期，T1N2aMx。

胸外科：診斷為右中肺腺癌，縱隔4R組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，屬于N2-IIIA期。根據(jù)NCCN指南，對于IIIA期患者，首先推薦根治性同步放化療，或者誘導(dǎo)化療后再進(jìn)行根治性手術(shù)或放療。但N2淋巴結(jié)陽性分多種情況。Robinson分類將N2淋巴結(jié)陽性分為四種情況：IIIA1為術(shù)前和術(shù)中未發(fā)現(xiàn)，而術(shù)后病理確診為N2；IIIA2為術(shù)中發(fā)現(xiàn)N2，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為單組；IIIA3為術(shù)前分期檢查為N2，有單組或多組轉(zhuǎn)移，但轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)無固定，潛在可完整切除；IIIA4為N2呈巨塊狀或多組轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)固定。對于IIIA1和IIIA2的情況，毫無疑問首先進(jìn)行手術(shù)；對于IIIA4的情況，手術(shù)無法完全切除，故根治性同步放化療應(yīng)該作為首選；目前爭議的焦點(diǎn)主要集中在IIIA3，即該患者所處的情況。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會2018年頒布的《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》，對于N2期單組縱隔淋巴結(jié)腫大并且直徑＜3cm或兩組縱隔淋巴結(jié)腫大但沒有融合，并且預(yù)期能完全切除的病例，推薦開展MDT討論，推薦新輔助化療＋／-放療＋手術(shù)，或者手術(shù)＋化療＋／-放療的方案。因此，建議該患者首先進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，然后進(jìn)行手術(shù)或根治性同步放化療。

放療科：患者為中年女性，肺功能良好，明確為右肺腺癌，縱隔淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移，建議行EBUS-TBNA檢查，明確縱隔腫大淋巴結(jié)的性質(zhì)。若也為腺癌，則屬于潛在可切除的右肺NSCLC，建議行新輔助化療；若退縮明顯，能夠行根治性手術(shù)治療，則選擇右肺中葉切除加系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)；若退縮不明顯，無法行R0切除或者R0切除難度大，則可以選擇同步放化療。同步放化療后若原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均可控，可以選擇德瓦魯單抗維持治療1年。根據(jù)INT-0139臨床試驗(yàn)的結(jié)果，對于T1～3pN2MO的非小細(xì)胞肺癌患者，新輔助放化療（EP方案2周期同步放療45Gy）后選擇手術(shù)治療或者繼續(xù)放療至61Gy，兩組之間的中位生存時(shí)間類似（MST為23.6個(gè)月vs22.2個(gè)月，P=0.24），5年的生存率上手術(shù)組略好于放療組，但是差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.2% vs 20.2%,P=0.10)，治療相關(guān)死亡率上手術(shù)組高于放療組（7.9％ vs 2.1％），放療組最常見的副反應(yīng)為中性粒細(xì)胞下降和放射性食管炎。

腫瘤內(nèi)科：患者目前的分期是局部晚期，IIIA期。外科醫(yī)生首先評估手術(shù)的治療價(jià)值，無潛在可切除時(shí)可考慮新輔助治療。如無手術(shù)價(jià)值，則可行根治性放化療，后期免疫維持治療。新輔助治療可選擇免疫聯(lián)合化療來提高降期率。

治療情況

患者強(qiáng)烈要求手術(shù)，拒絕行新輔助治療?；颊哂?/span>2016-12-08在全麻下行胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)＋肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后常規(guī)病理：（右中）肺結(jié)節(jié)型（瘤體2.6cmx2.5cmx2cm)低分化癌（結(jié)合特染及免疫組化，符合低分化腺癌，實(shí)性為主型），轉(zhuǎn)移或浸潤至（右中肺內(nèi)支氣管旁）0/2只、（第2組）0/2只、（第4組）1/2只、（第7組）0/3只、（第9組）0/1只、（第11組）1/2只淋巴結(jié)伴炭末沉著。支氣管切緣陰性，未見明顯脈管癌栓及神經(jīng)侵犯。免疫組化：CKK5/6（灶＋）、TTF1（-）、P63（個(gè)別＋）、P40（個(gè)別＋）、NapsinA(-)、CK7(+)、c-Met(-)、ROS1(-)、Ki-67(+,40%)、CD56(-)、CHG-ACgA(-)、Sy(-)。分子檢測：腫瘤樣本中檢測到EGFR19 缺失突變（弱陽）（ARMS）。

術(shù)后分期：右肺中葉腺癌，pT1bN2M0，IIIA期，EGFREx199缺失突變。

第二次MDT討論與治療情況

討論情況

放療科：患者選擇直接手術(shù)切除治療，根據(jù)淋巴結(jié)站數(shù)和個(gè)數(shù)以及縱隔最高站2組淋巴結(jié)陰性的原則，術(shù)式基本符合系統(tǒng)性淋巴結(jié)的清掃要求，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔4R組存在腺癌轉(zhuǎn)移。雖然有中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院以及歐洲LUNG ART的隨機(jī)對照研究結(jié)果的陸續(xù)發(fā)表，均表明對于完全切除術(shù)后的IIIAN2 NSCLC患者術(shù)后進(jìn)行輔助放療無法改善總生存情況，但是基于以往的回顧性試驗(yàn)證據(jù)，目前的指南仍然推薦對IIIAN2患者進(jìn)行術(shù)后放療。術(shù)后放療需要在術(shù)后化療完成后進(jìn)行。2018年JClin Oncol上發(fā)表的基于NCDB大型數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性試驗(yàn)顯示對于R0切除的pN2期NSCLC患者，術(shù)后同步放化療較術(shù)后序貫化放療的生存時(shí)間縮短（MST＝40.4個(gè)月vs58.8個(gè)月，P=0.001),因此，目前主張術(shù)后輔助治療順序?yàn)橄然熀蠓暖煛?/span>

腫瘤內(nèi)科：該患者的術(shù)后分期為pT1bN2M0，IIIA期，分子檢測提示EGFR Ex19 缺失突變（弱陽）（ARMS法）。對于EGFR基因敏感突變的患者，目前的術(shù)后輔助治療可以選擇奧希替尼輔助治療3年或者?？颂婺岚邢蜉o助治療2年，也是基于ADAURA研究和EVIDENCE研究的結(jié)果。2021年，兩個(gè)靶向藥物都相繼有NMPA獲得的肺癌EGFR敏感突變輔助靶向治療的適應(yīng)證。但在2016年肺癌的輔助治療上還是使用傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療4周期。

治療情況

患者于2017-01-03至2017-03-07予以培美曲塞＋順鉑4周期靜脈化療：培美曲塞0.88g靜滴d1＋順鉑43mg靜滴d1～3，Q3W?；颊哂?/span>2017-03-23開始行輔助放療：右側(cè)肺門及右側(cè)縱隔淋巴引流區(qū)P50Gy/25F。2017-04-20復(fù)查胸部CT，右肺癌術(shù)后化療后與2017-02-16CT片對比：①右肺術(shù)后改變。②右肺胸膜下類小結(jié)節(jié)，考慮良性，較前相仿；左肺有少許纖維灶。左側(cè)胸膜稍增厚?；颊唛_始進(jìn)入隨訪。

患者于2017-09-01因“頭暈2周”再次入院。入院查體：神志清，精神軟，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，肢體力及感覺無特殊，病理征陰性。兩肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音，雙側(cè)鎖骨上頸部未及腫大淋巴結(jié)。2017-09-04顱腦MRI（圖2）：左側(cè)枕葉及小腦實(shí)質(zhì)內(nèi)見多發(fā)小結(jié)節(jié)灶，T1WI上呈低信號，T2WI上呈稍高信號，增強(qiáng)后，強(qiáng)化較明顯；較大者的直徑約為2.2cm，邊緣見小片狀水腫影；各腦室、腦池和腦溝形態(tài)無殊，中線結(jié)構(gòu)無移位。顱骨無殊。提示：左側(cè)枕葉及小腦實(shí)質(zhì)多發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤。胸部＋腹部增強(qiáng)CT、全身骨顯像、頸部＋鎖骨上超聲等檢查均未見明顯異常。

目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，腦多發(fā)轉(zhuǎn)移，rT0N0M1，IVB期。

圖2 2017-09-04顱腦MRI

第三次MDT討論與治療情況

討論情況

影像科：顱腦MRI示小腦蚓部、右側(cè)小腦半球及左側(cè)枕葉各見一結(jié)節(jié)灶，T1WI上呈低信號，T2WI上呈稍高信號，增強(qiáng)后，強(qiáng)化較明顯，厚壁環(huán)形強(qiáng)化；較大者位于小腦蚓部，直徑約為2.2cmx2.0cm，邊緣見小片狀水腫影；結(jié)合肺癌病史及結(jié)節(jié)特征，首先考慮多發(fā)（約3枚）轉(zhuǎn)移瘤，中線結(jié)構(gòu)未見移位。

神經(jīng)外科：患者顱內(nèi)出現(xiàn)了3枚轉(zhuǎn)移病灶，伴頭暈的癥狀。此時(shí)患者的治療應(yīng)以全身治療為主。但是，有別于其余部位的轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移，尤其是有癥狀的腦轉(zhuǎn)移還是需要加用局部治療。在單個(gè)NSCLC腦轉(zhuǎn)移病灶的處理上，手術(shù)與SRS有著相當(dāng)?shù)男Ч?。手術(shù)在單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的直徑＞4cm時(shí)效果更優(yōu)，而SRS更適合于多發(fā)轉(zhuǎn)移的處理。該患者的腦部有3枚轉(zhuǎn)移病灶，手術(shù)治療不宜作為局部治療的首選。

腫瘤內(nèi)科：患者術(shù)后出現(xiàn)了有癥狀的腦多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療上首選三代EGFR-TKI奧希替尼靶向治療。在III期FLAURA試驗(yàn)中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼）作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失、Ex21敏感突變的患者。奧希替尼相比對照組的PFS分別為18.9個(gè)月和10.2個(gè)月，HR＝0.46（95％ CI：0.37～0.57），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54％，P＜0.001，具有顯著的臨床價(jià)值。在腦轉(zhuǎn)移亞組的療效數(shù)據(jù)上，奧希替尼同樣顯示出非常卓越的療效。在CNS全分析集中上，CNS mPFS分別為NR（未達(dá)到）vs13.9個(gè)月（HR＝0.48；P＝0.014）；CNS ORR分別為66%vs43%（P＝0.011）。基于以上的療效數(shù)據(jù)，對于基線合并CNS轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼是最佳的一線治療選擇。

放療科：患者的原發(fā)病灶攜帶有EGFR敏感突變，本身攜帶敏感突變的患者相較于野生型EGFR患者容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。也有研究發(fā)現(xiàn)，相比于EGFR Ex21 L858R點(diǎn)突變的非小細(xì)胞肺癌患者，EGFR Ex19號外顯子缺失的非小細(xì)胞肺癌患者更易出現(xiàn)顱內(nèi)粟粒狀轉(zhuǎn)移病灶。相比于化療，EGFR-TKI的副反應(yīng)更輕、療效更佳，由于一代EGFR-TKI厄洛替尼在腦脊液中的濃度僅為血漿中濃度的5％，三代EGFR-TKI相較于一代或二代EGFR-TKI，其腦脊液的濃度更高，對顱內(nèi)病灶的控制也更好，但是FLAURA研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在接受奧希替尼治療過程中，也有高達(dá)18.9％的患者的顱內(nèi)病灶出現(xiàn)進(jìn)展。因此，對EGFR敏感突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者來說，對顱內(nèi)病灶應(yīng)進(jìn)行早期放療，而不是延遲放療，更不是忽略放療。對于這個(gè)患者，放療技術(shù)的選擇首選立體定向放療，次選全腦放療。

治療情況

患者于2017-09-09起行全腦放療：處方劑量CTV為全腦組織，均勻外放5mm后形成PTV，PTV處方劑量DT 30Gy／10F，以及脫水降顱壓治療。同時(shí)予易瑞沙250mg口服QD靶向治療。治療后患者的癥狀得到改善。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查腦MRI提示：腦轉(zhuǎn)移瘤有所縮小。療效評價(jià)：SD。

患者于2017-12-12因“雙下肢麻木伴行動不能進(jìn)行性加重1周”再次入院。入院查體：輪椅入院，神志清，精神可，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，雙側(cè)下肢肌力1～2級，感覺減退。病理征陰性。PS＝3。外院胸椎MRI示：脊髓內(nèi)約T12椎體水平異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，PS=3結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移瘤。外院胸部CT示：兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶。經(jīng)外院腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腺癌細(xì)胞。外院腦脊液NGS分子檢測提示EGFREx19缺失突變，豐度0.04％，EML4-ALK融合基因陽性。對2016-12-08術(shù)后組織標(biāo)本重新進(jìn)行免疫組化（Ventana法），結(jié)果顯示：EML4-ALK（＋）。

目前診斷：右肺腺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移、雙肺轉(zhuǎn)移，rT0N0M1b，IV期（AJCC第七版，2009）。

第四次MDT討論與治療情況

討論情況

腫瘤內(nèi)科：患者在易瑞沙治療后很快出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，腦膜轉(zhuǎn)移，腦脊液NGS檢測發(fā)現(xiàn)患者有EGFR、ALK雙突變。因?yàn)榭紤]到患者術(shù)后標(biāo)本僅做過EGFR單基因檢測，對術(shù)后標(biāo)本重新進(jìn)行免疫組化（Ventana法），結(jié)果顯示：ALK（＋）。因此，提示該患者有原發(fā)雙突變。2008年，科伊夫門等在305例NSCLC中第1次發(fā)現(xiàn)1例雙突變患者，同時(shí)伴有19外顯子缺失和EML4-ALK重排。在NSCLC中雙突變屬于少見或罕見基因改變事件，發(fā)生率為0.3％～1.3％。雙突變多見于女性、亞裔、不吸煙、IV期的肺腺癌患者。關(guān)于雙突變患者的治療都是一些小樣本的回顧性研究，韓寶惠教授的一項(xiàng)回顧性研究中篩選了5816例患者，其中26例患者同時(shí)伴有EGFR突變和ALK重排，22例患者符合生存分析。另外，隨機(jī)選取95例EGFR突變患者和60例ALK重排患者進(jìn)行分析。EGFR／ALK共變患者EGFR-TKI的ORR為63.2％（12／19），中位PFS為10.3個(gè)月，克唑替尼的ORR分別為66.7％（8／12），中位PFS分別為11.1個(gè)月，OS為36.8個(gè)月，EGFR／ALK共變亞組的生存期較EGFR突變組更長，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.12）。結(jié)論：第一代EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib均有效。應(yīng)將EGFR-TKI和ALK-TKI crizotinib的序貫治療作為一種管理選擇?？紤]該患者在易瑞沙治療后出現(xiàn)耐藥，腦膜轉(zhuǎn)移，建議更換為奧希替尼，同時(shí)聯(lián)合克唑替尼或阿來替尼聯(lián)合靶向治療?？紤]到當(dāng)時(shí)的藥物可及性，建議克唑替尼聯(lián)合靶向治療。

放療科：脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移是非常罕見的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。該患者甚至出現(xiàn)了局部神經(jīng)受壓的癥狀，建議在全身治療的基礎(chǔ)上對脊髓轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行姑息放療，靶區(qū)包含脊髓轉(zhuǎn)移病灶，定位時(shí)需要進(jìn)行磁共振-CT圖像融合，參照磁共振上的圖像進(jìn)行靶區(qū)勾畫，PTV DT30Gy/10F。

治療情況

患者自2017-12-20起予以吉非替尼250mg口服）＋克唑替尼250mg口服BID靶向聯(lián)合治療，予以相應(yīng)脊髓轉(zhuǎn)移瘤姑息放療，處方劑量DT30Gy／10F。服用靶向藥物＋放療第5天，肌力恢復(fù)至4級，能在家屬攙扶下行走，治療第3個(gè)月能獨(dú)立緩慢行走?；颊叱鲈汉?，在外院繼續(xù)隨診。持續(xù)服用靶向藥物。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT