根據5月24日發(fā)表在《PLoS Genetics.》雜志的一篇研究論文稱一個為精子形成所必需的微管調節(jié)酶有可能成為今后男性避孕或生育治療的靶點。一個國際研究小組在小鼠中發(fā)現(xiàn)了一種稱之為KATNAL1的新酶似乎通過調控對精子細胞形成至關重要的細胞骨架動力學來控制了精子細胞的成熟?？茖W家們希望通過闡明KATNAL1在精子形成中的作用來揭示從前未知的男性不育癥病因或為非激素性男性避孕策略提供新靶點。

    “這是一項重要的研究，”人口理事會（Population Council）從事男性避孕研究的程艷（Yan Cheng，音譯）說。程艷指出這是首個研究報道了一種微管調控酶缺失影響精子形成的機制，開啟了以阻斷或敲除該酶為策略可逆性或永久性避孕的可能性。

    “解開男性不育的謎題通常很難，”文章的主要作者、蘇格蘭女王醫(yī)學研究院的Lee Smith說。為了更深入闡明導致男性不育癥的可能性突變，Smith和同事們用一種誘變化合物處理了小鼠，篩查了雄性小鼠是否不育。一個唯獨導致雄性不育和睪丸尺寸較小的點突變映射到了一個新基因上，Smith研究小組將其命名為KATNAL1 （KATANIN p60-related microtubule severing protein Katanin p60 subunit A-like1），KATNAL1與一種已知調控微管動力學的酶KATANIN p60具有高度同源性。

    盡管KATNAL1表達于包括腦和肝臟在內的各種組織中，只有攜帶突變基因形式的小鼠睪丸似乎出現(xiàn)了嚴重的異常，要小于正常的睪丸。在人類胚胎腎細胞系中過表達KATNAL1證實對細胞骨架具有與KATANIN相似的效應。KATANIN通過切斷微管絲調控了微管動力學。

    不育小鼠的突變定位在KATNAL1的ATP結合結構域，似乎消除了它的功能。在KATNAL1突變小鼠中，基本上沒有成熟的精子細胞，研究人員發(fā)現(xiàn)在附睪中有過早脫落的未成熟細胞，睪丸支持細胞微管熒光成像顯示突變的KATNAL1表達與微管穩(wěn)定性降低相關。

    細胞骨架動力學是精子細胞成熟的一個關鍵性的調控因子。一組特化的稱為睪丸支持細胞的極性細胞從圓形的、富含胞質的未成熟狀態(tài)轉變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)，生長出尾部，失去過量的胞質。Smith解釋說精子在發(fā)育過程中與精子支持細胞關系密切，就像一棵蘋果樹上的蘋果一樣。精子依賴于支持細胞提供營養(yǎng)，并將營養(yǎng)物質輸送到細精管的管腔中。像蘋果一樣，當“成熟”時精子會“脫落”。將營養(yǎng)物質運輸和傳遞至精子需要依賴動態(tài)微管絲。

    “我們鑒別出了一個在男性不育癥中重要的新信號通路，”Smith說。Smith表示希望進一步的研究將闡明其他與精子成熟中KATNAL1調控和微管動力學相關的作用因子。有可能KATNAL1或這一微管調控信號通路的不同組件會成為男性避孕藥的一個非激素性靶點。

    華盛頓大學內分泌學家Mara Roth說非激素性男性避孕藥策略具吸引力有幾個原因。許多男性對激素治療反應良好，但是有5-10%的人在激素治療后精子數(shù)沒有下降。女性激素避孕一個月僅需靶向一個卵子，而與之相反男性避孕藥策略需要應付每天生成的驚人數(shù)量的精子——每秒鐘1000個以上。Roth指出甚至在輸精管結扎術后，一些男性并沒有隨訪確保他們的精子數(shù)有所下降。利用KATNAL1作為避孕藥的一個可能性的靶點，其主要挑戰(zhàn)在于需確保它們的作用是可逆的，且僅限于睪丸。

    其他的研究人員認為確定KATNAL1在支持細胞以外的細胞中的作用是下一階段的重要步驟。東卡羅萊納大學從事精子頭部形成研究的精子細胞的Ann Sperry說細胞骨架調控也是精子細胞成熟的一個重要元件。在KATNAL1突變小鼠中似乎有一些成熟的精子，但是還不確定如果它們的細胞骨架也失調，是否也會促成不育表型。

    蒙特利爾大學從事精子成熟和不育癥研究的R.-Marc Pelletier 說：“KATNAL1為進一步研究在這篇優(yōu)美的科學文獻中的主題開啟了充滿希望和有趣的途徑。關于該酶全身及局部酶活性的其他信息可能有助于闡明其對于男性不育調控的真正影響。然而，未來唯獨基于利用KATNAL1的男性不育癥治療和非激素性男性避孕藥開發(fā)或許還需要更多的支持性調查。”

    同時，Smith還希望KATNAL1可以幫助研究人員了解更多人類男性不育癥的機制。他和他的同事們希望發(fā)現(xiàn)更多支持細胞中的微管動力學調控子。如果這一信號證實是男性不育的基礎，則有可能利用基因治療來逆轉它。Smith的研究小組當前正在嘗試將這一成果應用到KATNAL1突變的小鼠中。