臨床資料

病人，男，88歲，因“發(fā)現(xiàn)右肺上葉結(jié)節(jié)4年余，右肺下葉腫物10余天” 于 2022-05-06在我科就診。 病人2016年體檢發(fā)現(xiàn)右肺上葉結(jié)節(jié)，未進(jìn)一步診治。2022-04-23 查胸部 CT（圖1A）發(fā)現(xiàn)右肺上葉不規(guī)則團(tuán)片影，右肺下葉6.5cｍ×7.0 cｍ 不規(guī)則腫物，縱隔及右肺門腫大淋巴結(jié)，右側(cè)胸水。 腹部超聲及顱腦 MRI 未見占位。 腫瘤標(biāo)記物示：胃泌素釋放肽前體（ PRO-GRP）為 5000pg ／ｍL，神經(jīng)元烯醇化酶 （ NSE） 為 2３ｎg /ｍL。 血常規(guī)、肝功能檢查未見明顯異常，腎功能檢查：肌酐為 103.51 umol/ L，根據(jù) CＫD-EPI 公式計算腎小球濾過率為37.13ｍL／（min.1.73ｍ2）。 入院行右肺下葉肺穿刺活檢，病理（ 圖 2）：小細(xì)胞癌；免疫組化：CＫ（AE1 / AE３）（＋），CgA（＋），CD５６（＋），Syｎ（ ＋），Ｋｉ６７（MIB-1）（約 ７０%＋），TTF-1（＋），P４０（-），P５３（ ＋），Rb（-）。 既往高血壓、2 型糖尿病、冠心病、慢性腎衰竭等病史。 無吸煙史。 美國東部腫瘤協(xié)作組 （ECOG） 體力狀況（ PS） 評分：2 分。 初步診斷：SCLC 廣泛期，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸水。

圖 1 胸部 CT

圖 2  A：腫瘤細(xì)胞呈片巢狀排列，細(xì)胞擁擠，細(xì)胞核深染，胞漿少，核仁不清，核分裂像多見（蘇木精-伊紅染色）；B：神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物 Syｎ 呈彌漫表達(dá)（免疫組化染色）

治療經(jīng)過

考慮病人88歲同時合并慢性腎衰竭等基礎(chǔ)疾病，無法耐受含鉑雙藥化療，經(jīng)多學(xué)科討論及與家屬商議后予單藥依托泊苷姑息化療：依托泊苷 80ｍg 第1-3天，療程 21 d。 期間復(fù)查右肺下葉腫塊減小，直徑約5.2 cｍ（圖 1B），PRO-GRP、NSE 水平較前下降，最佳療效為穩(wěn)定（SD），骨髓抑制貧血 1 級，耐受可，完成6個周期治療。 2022-11-10 復(fù)查胸部 CT（圖 1C）示右肺下葉腫物較前增大，PRO-GRP、NSE 水平較前上升。病情進(jìn)展，一線無進(jìn)展生存期（PFS） 為 6個月。 考慮SCLC 進(jìn)展較快、依托泊苷耐藥、其他化療藥不耐受，于 2022-11-12 選擇二線免疫治療：度伐利尤單抗 1000 mg 第 1 天，療程 21 d。 2 個周期后復(fù)查胸部 CT（2022-12-15）（圖 1D）示右肺下葉腫塊明顯減小，較大斷面平均直徑約為 4 cｍ，右側(cè)胸水較前減少。 PRO-GRP 為104 pg / ｍL，NSE 為 10 ｎg /ｍL。 療效評估為 PR，骨髓抑制貧血 1 級，耐受可。 2023年 2 月外院復(fù)查病情平穩(wěn)，2023 年 ４ 月出現(xiàn)乏力、下肢行走困難，臥床狀態(tài)同時合并肺部感染，于外院維持治療，2023-05-23 因呼吸衰竭去世，OS 達(dá) 13 個月。

討論

免疫聯(lián)合化療改善SCLC生存

SCLC 廣泛期的治療以依托泊苷聯(lián)合化療為主，卻易復(fù)發(fā)耐藥，預(yù)后極差，2 年生存率低于５%。 近年來，免疫檢查點抑制劑治療在 SCLC 中取得突破，IMpoｗer 133 研究顯示，無論 PD-L1 或腫瘤突變負(fù)荷（TMB） 表達(dá)水平如何，SCLC 均可從免疫治療中獲益，PD-L1 抑制劑 阿替利珠單抗聯(lián)合化療比單純化療可延長2個月OS 和0.9個月 PFS，同時不增加不良事件的發(fā)生率。 一項研究納入了186例 PS為 ０～1 分的老年 SCLC（≥６５歲）病人，結(jié)果顯示免疫治療聯(lián)合化療比單純化療延長了4.8個月OS，提示免疫治療在老年 SCLC 病人中生存獲益率較高。 CASPINA 研究也顯示度伐利尤單抗聯(lián)合化療比單純化療增加了3個月 OS。 一項研究年齡與免疫治療相關(guān)毒性的數(shù)據(jù)顯示，≥65歲病人相對＜65歲病人受到免疫相關(guān)毒性而停止治療的比例較少（7.4%比10.1%，Ｐ=0.006）。 然而目前大多數(shù)有關(guān) SCLC 的臨床試驗都是招募70歲以下一般狀況較好的病人，對于高齡（＞80歲）尤其是超高齡（ ＞85歲）SCLC 的研究數(shù)據(jù)較為缺乏，對于合并慢性腎衰竭的超高齡 SCLC病人免疫治療數(shù)據(jù)更缺乏。

超高齡患者免疫治療獲益

本例病人既往右肺上葉結(jié)節(jié)未處理，而右肺下葉腫物進(jìn)展極快且病理為 SCLC，惡性程度極高。 病人一般狀況可，若不積極治療，生存時間較短，采用一線化療、二線免疫治療方案可延長生存時間。 關(guān)于免疫治療已有報道免疫相關(guān)腎炎、免疫相關(guān)心肌炎等具有致死風(fēng)險的不良反應(yīng)。 本例雖未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，但后續(xù)治療中考慮病人已 89歲，再次行免疫治療帶來的致死風(fēng)險與獲得的生存獲益不匹配，故未再繼續(xù)行免疫治療，而對于超高齡人群免疫治療的最佳停藥時機(jī)仍缺乏數(shù)據(jù)支持。

本例為88歲廣泛期 SCLC 合并慢性腎衰竭病人，在一線化療耐藥后采用 2 個周期 PD-L1 抑制劑度伐利尤單抗治療，未見明顯不良反應(yīng)，腎功能略有好轉(zhuǎn)，療效可達(dá) PR 且 OS 達(dá) 1３ 個月。 提示免疫治療比傳統(tǒng)化療方案可增加高齡 SCLC 病人的生存時間且腎毒性較小，為高齡尤其超高齡廣泛期 SCLC 治療提供一定的參考。

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