第54屆美國血液學會（ASH）年會在亞特蘭大市召開，多發(fā)性骨髓瘤仍是本屆年會的熱點之一。本屆年會共收錄多發(fā)性骨髓瘤相關摘要700余篇，其中來自中國的多發(fā)性骨髓瘤-021臨床試驗、多發(fā)性骨髓瘤側群細胞miRNA研究和CP-T**L臨床試驗等吸引了國際同行的關注。

    這些摘要反映了多發(fā)性骨髓瘤研究的最新進展，可以歸為4個主要方面，包括新藥臨床試驗、一線治療選擇、多發(fā)性骨髓瘤生物學和分子遺傳學以及多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病和治療前的骨髓增生異常綜合征（MDS）。

    1 新藥臨床試驗

    隨著多發(fā)性骨髓瘤生物學特征和信號轉導途徑研究的深入，越來越多的新藥進入多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗。carfilzomib和pomalidomide仍然是今年多發(fā)性骨髓瘤新藥臨床試驗關注的焦點，甚至已有研究對這兩種新藥聯(lián)合治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RR多發(fā)性骨髓瘤）的療效進行了探索，結果令人期待。

    1.1 Carfilzomib

    carfilzomib是新型不可逆的蛋白酶體抑制劑，與硼替佐米相比最大的優(yōu)勢是發(fā)生周圍神經(jīng)毒性較少，對硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤也有效。

    carfilzomib已被美國FDA批準用于治療RR多發(fā)性骨髓瘤，28 d為1個療程，每療程第1、2天，第8、9天和第15、16天給藥，靜脈注射2——10min,第1個療程第1、2天20mg/m2,以后每次給藥27 mg/m2.

    有研究顯示如果carfilzomib改為緩慢靜脈滴注，最大耐受劑量可增加至56 mg/mz.本屆年會報告了一項Ⅱ期臨床試驗采用大劑量carfilzomib治療RR多發(fā)性骨髓瘤。

    入組34例患者，既往中位治療方案為5個，76%的患者對硼替佐米耐藥。初始carfilzomib單藥治療，靜脈滴注30 min給藥，第1個療程第1、2天20 mg/m2,第8、9天和第15、16天56 mg/m2,每療程28 d,后續(xù)療程carfilzomib每次給藥劑量均為56 mg/m2.

    輸注前給予**8 mg預防輸注反應。經(jīng)2個療程治療未達到部分緩解（PR）或者初始治療有效后進展者方案中加入**每周40 mg.

    結果顯示完成4個療程或者4個療程前出現(xiàn)疾病進展者的總有效率（ORR）為58%,中位無進展生存（PFS）期4.6個月。11例患者接受**聯(lián)合治療，3例獲得療效改善。

    大劑量carfilzomib未觀察到不可耐受的不良反應。除了大劑量carfilzomib對RR多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著外，本屆年會令人感興趣的是4項carfilzomib用于多發(fā)性骨髓瘤一線治療的臨床研究。carfilzomib聯(lián)合來那度胺、沙力度胺或環(huán)磷酰胺，均可獲得非常好的PR（VGPR），甚至達到10% -27%的嚴格意義的完全緩解（sCR）（表1）。
 

    1.2 pomalidomide

    pomalidomide是新一代的免疫調節(jié)劑，對RR多發(fā)性骨髓瘤治療有效。特別是對來那度胺或硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤，pomalidomide仍然有效。

    一項多中心、隨機、開放臨床試驗（多發(fā)性骨髓瘤-003）比較了pomalidomide聯(lián)合**與大劑量**（HiDEX）治療多發(fā)性骨髓瘤的療效，以及對來那度胺或硼替佐米均耐藥多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和安全性。

    HiDEX組進展者可進入伴隨的多發(fā)性骨髓瘤-003C試驗，接受pomMidomide聯(lián)合**治療。pomMidomide聯(lián)合**方案每周期28 d,包括pomalidomide 4 mg/d口服21 d,**每周40 mg,75歲以上患者減量為每周20 mg.

    455例RR多發(fā)性骨髓瘤患者按2:1比例隨機人組，302例接受pomalidomide聯(lián)合**治療，153例接受HiDEX治療。既往中位治療方案5個，72%的患者對來那度胺和硼替佐米均耐藥。

    中位隨訪18周，pomMidomide聯(lián)合**組比HiDEX組PFS明顯延長（15.7周比8周，P<0.001）?？偵妫∣S）中期分析顯示pomalidomide聯(lián)合**組0S也明顯延長（未達到比34周，P<0.001）。

    基于以上結果，數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議HiDEX組患者應立即轉為pomalidomide聯(lián)合**方案治療。兩組的主要治療不良反應包括中性粒細胞減少（42%比15%），血小板減少（21%比24%）和感染（24%比23%）。

    因此對于來那度胺和（或）硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，pomalidomide聯(lián)合**方案應作為新的標準治療方案。

    Mayo中心對345例入組不同Ⅱ期臨床試驗接受pomalidomide聯(lián)合**治療的RR多發(fā)性骨髓瘤患者進行匯總分析。既往中位治療方案3個，接受來那度胺治療者占87%,硼替佐米治療者占75%,白體造血干細胞移植（ASCT）者占70%.

    根據(jù)mSMART標準定義的高?；颊哒?4%.pomalidomide每日劑量2mg或4mg,每28 d治療周期服藥21 d,**每周40mg.結果ORR為34%,中位隨訪10-4個月，32%患者疾病無進展。

    mSMART高?；颊逴RR為30.6%,其中17p缺失患者有效率為34% ,療效持續(xù)時間8.2個月。兩組劑量pomalidomide的治療有效率和不良反應相似。常見的3級以上不良反應包括粒細胞減少（31%）、貧血（16%）、血小板減少（12%）、肺炎（8%）、乏力（8%）及靜脈血栓栓塞（3%）。

    多因素分析顯示乳酸脫氫酶（LDH）升高、既往治療方案數(shù)和既往接受硼替佐米治療是導致疾病進展的不良影響因素。

    Palumbo等報道PCP方案治療52例來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，pomalidomide 1——2.5 mg/d,環(huán)磷酰胺50 mg和**50 mg隔日口服，每周期28 d,pomalidomide最大耐受劑量2.5 mg/d.療效MR以上75%,PR以上54%,VGPR 13%,CR6%.達到PR中位時間為1.8個月。

    中位隨訪11個月，1年PFS和OS率分別為52%和78%.提示PCP方案是難治性多發(fā)性骨髓瘤有效的挽救治療方案。另一項研究對100例來那度胺或硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者給予ClaPD方案治療，每28 d為1個治療周期，克拉霉素500 mg每日2次和pomalidomide每Et4mg口服21 d,**每周40mg.

    97例患者至少完成1個療程，中位既往治療方案為5個，來那度胺或硼替佐米耐藥和兩者均耐藥患者比例分別為73%、70%、64%.療效SD 32%,MR 5.2%,PR以上53.6%,VGPR 17.5%,sCR 4.1%.達到PR和最大療效中位時間分別為1個月和2個月。

    隨訪10.1個月，42%的患者未出現(xiàn)疾病進展，中位PFS 8.2個月，至末次隨訪74%患者仍生存。結果表明ClaPD方案對接受多次治療（包括來那度胺耐藥）的RR多發(fā)性骨髓瘤是非常有效的治療選擇。

    新型的蛋白酶體抑制劑carfilzomib和免疫調節(jié)劑pomalidomide對RR多發(fā)性骨髓瘤均有顯著療效，一項多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗采用carfilzomib聯(lián)合pomalidomide、**治療來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。

    Ⅰ期劑量遞增試驗人組12例，92%患者既往接受過硼替佐米治療，既往中位治療方案為6個。最大耐受劑量為carfilzomib 20/27 mg/m2,pomalidomide 4 mg/d口服21 d,**每周40 mg.

    67%的患者獲得MR以上療效，6個月PFS率70%.伴17p缺失5例患者中，VGPR 1例，PR2例，SD 1例。常見治療不良反應包括乏力（42%）、貧血（33%）、肺炎（33%）、呼吸困難（25%）、血小板減少（25%）。

    目前Ⅰ/Ⅱ期試驗共人組32例，27例可評價療效，VGPR 2例，PR 7例，MR 6例，56%的患者獲得MR以上療效。上述結果表明carfilzomib、pomalidomide和**聯(lián)合方案對高度難治性多發(fā)性骨髓瘤有效率高并且治療不良反應可耐受，特別是在伴17p缺失患者中也顯示出療效。

    1.3 MLN 9708

    MLN 9708是一種口服蛋白酶體抑制劑，一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評估了MLN 9708聯(lián)合來那度胺、**對新診斷多發(fā)性骨髓瘤的療效。Ⅱ期試驗MLN 9708推薦劑量為每次4mg固定劑量。

    共入組65例多發(fā)性骨髓瘤，其中50例接受4個周期以上治療，ORR96%,VGPR以上者占44%,CR者占26%,與VRD方案（硼替佐米、來那度胺和**）療效相當。并且MLN 9708可口服，不良反應能夠耐受，顯示了良好的應用前景。

    1.4 其他新藥

    更多新藥在RR多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗中顯示出抗腫瘤效應，包括daratumumab（人源化CD 單抗）、dinaciclib（周期素依賴激酶抑制劑）、CP-T**L （重組變構TNF相關凋亡誘導配體）、elotuzumab（人源化CS-1單抗）、panobinostat（去乙酰化酶抑制劑）等。盡管初步試驗結果令人期待，但還需要更有說服力的臨床試驗證實療效。

    2 一線治療選擇

    本屆ASH年會關于多發(fā)性骨髓瘤一線治療的進展主要包括兩個方面，一方面是carfilzomib聯(lián)合方案用于多發(fā)性骨髓瘤一線治療，這在前述新藥臨床試驗部分已做詳細介紹。另一方面是硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤一線治療的長期隨訪結果，特別是VMFF-VT方案的隨訪更新及硼替佐米在維持和序貫治療中的價值。

    2.1 VMpT-VT方案的長期隨訪結果

    一項GIMEMA多中心、前瞻性、隨機臨床試驗比較兩組方案對65歲以上新診斷多發(fā)性骨髓瘤的療效。一組為VMP（硼替佐米、美**、**）誘導，另一組為VMPT（硼替佐米、美**、**、沙力度胺）誘導+VT維持2年（硼替佐米1.3 mg/m ,每2周一次和沙力度胺50mg/d）。

    入組139例患者后，原誘導方案第1個至第4個療程由硼替佐米1.3mg/m ,每周2次，每療程6周，更改為硼替佐米1.3 mg/m2,每周1次，每療程5周。前期結果顯示VMPT.VT組ORR、PFS和至下次治療時間均優(yōu)于VMP組。

    本屆年會該研究更新了隨訪結果，中位隨訪47.2個月，VMPT-VT組和VMP組5年OS率分別為59.3%和45.9%（HR 0.74,P=0.04）。其中OS獲益在75歲以下患者（5年OS率67.8%比49.9%,HR 0.63,P=0.01）和誘導治療達到CR者（5年OS率81.4%比48.2%,FIR 0.38,P:0.006）中更明顯。

    兩組患者復發(fā)并接受挽救治療后的生存時間無明顯差異（2年0S率40.7%比50.2%,P=0.54）。這一長期隨訪結果提示對于65-75歲多發(fā)性骨髓瘤患者，VMPT-VT方案使死亡風險降低37%,應考慮作為新的標準治療。

    2.2 自體造血干細胞移植（ASCT）后硼替佐米的維持治療作用

    一項PETHEMA/GEM隨機臨床試驗對266例多發(fā)性骨髓瘤患者ASCT后隨機給予3種維持治療方案，包括TV組（沙力度胺100mg/d,硼替佐米1-3 mg/m.第1、4、8、11天，每3個月一次）、T組（沙力度胺100mg/d）和干擾素α2組（3MU,每周3次）。

    維持治療后3組CR率提高15% -19%,但各組間差異無統(tǒng)計學意義。中位隨訪34.9個月，TV組PFS較其他2組明顯延長（P=0.0009），但3組0s差異無統(tǒng)計學意義。

    TV組和T組周圍神經(jīng)?。≒N）發(fā)生率分別為12.2%和10.1%,無4級PN出現(xiàn)。硼替佐米加入沙力度胺維持治療雖然能夠延長PFS,但對伴高危細胞遺傳學異常的多發(fā)性骨髓瘤患者不能克服預后不良影響。

    2.3 序貫治療策略

    為提高多發(fā)性骨髓瘤誘導緩解質量，通常采用含免疫調節(jié)劑或蛋白酶體抑制劑的三藥誘導方案，或者聯(lián)合兩類新藥誘導治療。

    替代策略是根據(jù)初始誘導方案的療效，序貫采用兩類不同新藥，以獲得最佳療效。英國研究者在Myeloma XI臨床試驗中對新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者隨機給予CTD（環(huán)磷酰胺、沙力度胺、**）或者CRD（環(huán)磷酰胺、來那度胺、**）誘導治療。

    然后依據(jù)充分治療后獲得的療效選擇后續(xù)治療，疾病無變化（NC）或疾病進展（PD）患者給予CVD方案（環(huán)磷酰胺、硼替佐米、**）再誘導，MR或PR患者隨機接受CVD方案或者不繼續(xù)治療，VGPR以上患者則不再接受新的誘導治療。

    所有年輕患者均給予大劑量美**及ASCT.然后所有患者均進入維持治療的隨機分組，選擇不維持治療或來那度胺維持或者來那度胺聯(lián)合vorinostat維持。

    對接受CVD方案的患者可治療最多8個療程，以獲得最大療效或者治療至不能耐受方案。初步分析結果顯示目前共入組1424例，初始誘導治療NC/PD患者接受CVD方案再誘導，58%獲得MR以上療效，31%獲得VGPR或CR.

    初始誘導治療獲得MR或PR患者隨機接受CVD方案者，45%獲得VGPR或CR.上述結果提示采用序貫治療策略，以免疫調節(jié)劑為基礎的誘導治療獲得MR或PR者通過硼替佐米為基礎的方案再誘導，緩解質量可進一步提高。

    令人鼓舞的是初始誘導治療無效者改用硼替佐米治療后VGPR或CR率也得到明顯提高。根據(jù)Myeloma IX試驗中以沙力度胺為基礎的誘導治療獲得的療效（PD/NC率7.1%,MR/PR率41.8%,VGPR/CR率37.5%），推測Myeloma XI試驗VGPR以上療效獲得率約提高21%,達到59%.表明序貫治療策略同樣可以獲得高質量緩解，這為個體化治療進行了有益的探索。

    3 多發(fā)性骨髓瘤生物學特征及分子遺傳學研究

    3.1 cereblon（CRBN）

    CRBN是E3泛素連接酶的組成分子，由染色體3p26.3編碼，是免疫調節(jié)劑的直接作用靶點，沙力度胺、來那度胺及pomalidomide均可通過結合CRBN發(fā)揮抗多發(fā)性骨髓瘤效應。

    CRBN作為上屆ASH年會的亮點，在本屆年會上再次成為多發(fā)性骨髓瘤研究熱點。來自加拿大的一項研究顯示在來那度胺治療前，利用骨髓活檢標本通過組織芯片法測定CRBN蛋白表達水平，CRBN高表達組多發(fā)性骨髓瘤患者來那度胺治療失敗率為16.1%,而CRBN低表達組為54.5%.CRBN高表達組PFS明顯延長。

    另一項對HOVON-65/G多發(fā)性骨髓瘤G-HD4臨床研究的回顧分析顯示，沙力度胺維持治療開始時96例多發(fā)性骨髓瘤患者進行過基因表達譜（GEP）檢測，據(jù)此可測定CRBN表達水平，并用實時定量PCR驗證，結果表明在沙力度胺維持治療患者中CRBN高表達組PFS顯著延長，而在對照的硼替佐米維持治療組中未觀察到PFS的差異。

    上述研究表明治療前CRBN表達定量檢測有望作為免疫調節(jié)劑療效的生物預測標志。有研究顯示，免疫調節(jié)劑抗多發(fā)性骨髓瘤效應的機制可能是通過與CRBN結合，調節(jié)E3泛素連接酶活性，進而下調IRF4水平來實現(xiàn)。

    3.2 基于miRNA的預后風險評估

    miRNA在基因表達調控中發(fā)揮著重要作用。本屆年會英國研究者對163例來自Myeloma IX試驗的多發(fā)性骨髓瘤樣本進行全面miRNA表達譜分析，首次報道了基于miRNA的預后風險評估系統(tǒng)。

    該研究發(fā)現(xiàn)3個miRNA分子（miR-17、miR-18和miR-866-5p）與多發(fā)性骨髓瘤患者0s密切相關。根據(jù)miR-17和miR-866-5p表達水平，可將多發(fā)性骨髓瘤患者分為3個不同預后風險組，中位0S分別為19.4個月（22例）、40.6個月（88例）和65-3個月（53例）

    .并且這種預后分層***于現(xiàn)有的ISS分期、FISH檢測及基因表達譜預后評估系統(tǒng)，提出了新的預后風險評估策略。

    3.3 1p22和1p32缺失是多發(fā)性骨髓瘤 ***不良預后因素

    研究表明除了t（4;14）、t（14;16）和17p缺失等細胞遺傳學異常外，1號染色體異常與多發(fā)性骨髓瘤不良預后密切相關。已證實1q擴增與多發(fā)性骨髓瘤預后不良相關，少數(shù)研究認為1p缺失（特別是lp22和lp32缺失）也提示預后不良。

    一項IFM研究納入1195例多發(fā)性骨髓瘤樣本，患者均采用VAD或VD方案誘導治療，并接受ASCT.FISH檢測結果顯示1p缺失總發(fā)生率為23.3%,其中l(wèi)p22缺失占15.1%,1p32缺失占7.3%,僅1例患者同時發(fā)生兩個片段缺失。

    單因素分析顯示lp22或lp32缺失、17p缺失、t（4;14）或ISS 3期多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS和OS均明顯縮短。多因素分析表明lp22或lp32缺失是***于其他預后因素的多發(fā)性骨髓瘤不良預后因子。因此建議lp22和lp32缺失應被納入新診斷多發(fā)性骨髓瘤的篩查，以幫助更準確評估預后。

    3.4 Hevylite（HLC）檢測對多發(fā)性骨髓瘤 預后判斷的價值

    臨床上如何確定獲得最佳療效并能夠長期生存的多發(fā)性骨髓瘤患者至關重要，因為這些患者可能不需要繼續(xù)治療。65例至少獲得VGPR的多發(fā)性骨髓瘤患者被納入這一研究，包括IgG 42例，IgA23例。

    采用HLC測定、血清游離輕鏈（FLC）測定、免疫固定電泳（IF）及骨髓漿細胞浸潤作為預測指標。中位隨訪4.5年，結果顯示對于獲得最佳療效的多發(fā)性骨髓瘤患者，無論IF是否陽性、HLC比率異常、FLC比率異常或者骨髓漿細胞浸潤大于5%,0S均差異無統(tǒng)計學意義。

    而HLC檢測出同種型配對抑制（isotypematched pair suppression,如IgG K/IgG ）患者0S明顯縮短（4.8年比8.5年，P<0.02），但未受累同種型免疫球蛋白（non-involved isotype immunoglobulin,如IgA 多發(fā)性骨髓瘤患者IgG濃度）是否受抑制與OS無關。

    既往的研究顯示“同種型配對抑制”對意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS具有預測意義，令人關注的是這一指標對獲得最佳療效的多發(fā)性骨髓瘤患者是否能夠長期生存同樣顯示出重要的預后判斷價值。

    4 多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病和治療前的MDS

    3個大樣本隨機臨床試驗結果顯示盡管來那度胺維持治療可明顯延長多發(fā)性骨髓瘤患者的PFS,但第二原發(fā)腫瘤（second primary malignancies,SPM）發(fā)生率明顯提高。

    SPM發(fā)生是否與來那度胺維持治療相關成為爭論的熱點。一項基于瑞典人群的5652例MGUS患者流行病學研究結果顯示，MGUS患者長期隨訪MDS或者急性髓系白血?。ˋML）發(fā)生風險比健康人群增加8倍，提示排除治療因素，漿細胞病與MDS或AML可能存在關聯(lián)。

    本屆年會兩項研究結果進一步支持了上述推斷。Mayo中心對美國某鎮(zhèn)50歲以上居民的血清篩查結果顯示，17 315名居民中605例診斷MGUS.

    平均隨訪約25年，與其他健康人群對照，MGUS患者發(fā)生MDS或AML的風險增加1.8倍（P=0.09），發(fā)生急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險增加4.18倍（P=0.01），發(fā)生MDS或AML/ALL的風險增加2.2倍（P=0.008）。

    美國**癌癥研究所對人組前瞻性自然病程研究的80例MGUS和無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤（S多發(fā)性骨髓瘤）患者骨髓樣本檢測結果表明，20%（16例）的患者存在MDS常見的早期病態(tài)造血特征。上述結果均提示漿細胞病在進展為癥狀性多發(fā)性骨髓瘤接受治療前與MDS或AML可能具有內在聯(lián)系。

    5 結語

    本屆ASH年會向我們展示了多發(fā)性骨髓瘤研究領域的最新進展，以carfilzomib和pomalidomide為代表的新藥臨床試驗和多發(fā)性骨髓瘤生物學及分子遺傳學的深入研究，不斷改善著多發(fā)性骨髓瘤患者的緩解質量和預后評估，為個體化治療和預后風險分層治療展現(xiàn)了美好前景。

    更可喜的是中國的多發(fā)性骨髓瘤臨床和基礎研究也邁向國際水平，以多發(fā)性骨髓瘤-021試驗為代表的多中心臨床研究提供了來那度胺治療中國人群RR多發(fā)性骨髓瘤的有力數(shù)據(jù)，以CP-T**L試驗為代表的新藥研究在世界舞臺上占據(jù)了一席之地，以多發(fā)性骨髓瘤側群細胞研究為代表的基礎研究獲得了國外同行的廣泛認可。規(guī)范的臨床試驗和創(chuàng)新的基礎研究是未來中國多發(fā)性骨髓瘤研究的發(fā)展方向。

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