經(jīng)過近20年的努力，科研人員終于人工制造出了一個據(jù)他們稱在結(jié)構(gòu)上能夠模擬HIV表面蛋白天然結(jié)構(gòu)的人工蛋白。眾多科研人員對此都給予了很高的期望，大家相信這些“近乎天然的”人工蛋白質(zhì)能夠像幫助RSV疫苗開發(fā)工作那樣，將艾滋病疫苗開發(fā)工作引入一個全新的時代。最近新報道的三項科研進展（其中有兩項已經(jīng)在最新出版的《科學》雜志上進行了報道）必將就蛋白質(zhì)的精細結(jié)構(gòu)，以及這些位于HIV病毒表面，聚集在一起像蘑菇一樣的蛋白質(zhì)如何引發(fā)機體產(chǎn)生抗HIV免疫反應等問題引發(fā)長久的討論。
 

    HIV病毒主要通過兩種表面蛋白感染人體T淋巴細胞，這兩種表面蛋白聚集成蘑菇狀的三聚體（trimers）結(jié)構(gòu)。由于技術(shù)的限制，我們很難大量獲得這種三聚體蛋白，所以一直都沒有得到一幅清晰的三聚體晶體結(jié)構(gòu)圖。這種三聚體蛋白在天然HIV病毒上是破病毒胞膜而出的一種表面蛋白，如果科研人員們只表達出三聚體蛋白，但是沒有相應的搭配胞膜分子，那么三聚體極易解離，根本無法對其進行研究。所以很多科研機構(gòu)都會對三聚體蛋白進行一些人工突變革造，使其更加穩(wěn)定，但是這樣一來我們得到的又不是天然蛋白的信息了。

    本期《科學》雜志刊登的這兩篇文章向我們介紹了美國加利福尼亞洲圣地亞哥Sc**ps研究所（Sc**psResearchInstituteinSanDiego，California）的IanWilson所帶領(lǐng)的一群結(jié)構(gòu)生物學家是如何最終獲得了高分辨率的、近天然三聚體蛋白的晶體結(jié)構(gòu)。他們成功的關(guān)鍵是一種在實驗室里制備的、穩(wěn)定的三聚體蛋白，這些蛋白是由美國紐約康奈爾大學Weill醫(yī)學院（WeillMedicalCollegeofCornellUniversityinNewYorkCity）的免疫學家JohnMoore提供的。美國馬里蘭州貝塞斯達美國變態(tài)反應和感染性疾病研究院（NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseasesinBethesda，Maryland）疫苗研究中心（VaccineResearchCenter，VRC）專門從事HIV和RSV病毒研究的結(jié)構(gòu)生物學家PeterKwong評價道：“如果讓我們這幫從事結(jié)構(gòu)生物學研究的人列出一個十大夢想榜單，那這種蛋白絕對是上榜明星之一。”

    模擬天然狀態(tài)。近乎天然的HIV病毒三聚體蛋白有其固定的形態(tài)（圖中灰色表示的是與之結(jié)合的抗體），但是非天然的三聚體蛋白的形狀是不穩(wěn)定的，總是在改變。

    這一成果有望幫助科研人員設計出疫苗最重要的組成部分——免疫原（immunogen），有效的免疫原就能夠**機體產(chǎn)生出被廣大免疫學家認為能夠清除HIV病毒的廣譜中和抗體（broadlyneutralizingantibodies，bNAb）?？茖W家們很難從HIV病毒感染者體內(nèi)分離得到bNAb抗體，一方面是因為這種抗體只有在感染發(fā)生數(shù)年之后才會出現(xiàn)，另外一方面是因為即便產(chǎn)生了抗體，其滴度也是非常低的。機體產(chǎn)生的抗體可能根本就不能中和HIV病毒，病毒也可以通過突變的方式逃過普通抗體的“抓捕”，不過這一套對bNAb抗體都不管用，這種抗體能夠與多種不同的病毒毒株結(jié)合，詳見Science，13September，p.1168。VRC的主任JohnMascola認為，這真是一項非常漂亮、精彩的工作。他相信之后肯定會掀起一股免疫原設計風潮。

    Moore等人花了15年時間來嘗試制造出一個穩(wěn)定的、天然的三聚體蛋白，他們的方法是在天然蛋白中添加幾個新的化學鍵，同時去除掉一些使蛋白能維持天然構(gòu)象的序列。這一成果終于使爭論了多年的三聚體結(jié)構(gòu)問題得以平息，詳見Science，2August，p.443。Kwong等人認為，這個新結(jié)構(gòu)非?？尚?，因為用X線晶體學（x-raycrystallography）和結(jié)晶電鏡（cryo-electronmicroscopy）這兩項技術(shù)對其進行檢測，得到的結(jié)果是完全一樣的。美國**癌癥研究院（U.S.NationalCancerInstitute）的一個課題組在對《科學》雜志之前報道過的一些三聚體蛋白進行了結(jié)構(gòu)分析之后也認為這個新結(jié)構(gòu)是可信的，他們的文章已經(jīng)在今年10月23日發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學》（NatureStructural&MolecularBiology）雜志的網(wǎng)絡版上。

    Wilson認為，這種精細的近天然三聚體結(jié)構(gòu)圖可能會給疫苗開發(fā)人員很多靈感，讓他們更了解病毒的感染機制，進而更好地清除這些病毒。Moore相信，既然天然的三聚體蛋白就能夠**人體產(chǎn)生bNAb抗體，那么這種近天然的人工蛋白疫苗的免疫保護效果肯定要比之前使用過的各種非天然蛋白疫苗好得多。試管試驗（Test-tubestudies）也發(fā)現(xiàn)，bNAb抗體對天然三聚體蛋白的親和力更高。“我并不是說所有的bNAb抗體都是因為天然的三聚體蛋白**產(chǎn)生的，但是我認為其中有很多bNAb抗體是這樣產(chǎn)生的。”Moore這樣說道。

    Moore實驗室制備的這些近天然三聚體蛋白還沒有被用于動物實驗，不過這些工作已經(jīng)在逐步開展之中了。好幾個制備非天然結(jié)構(gòu)免疫原的實驗室也提醒說，不要因為bNAb抗體能夠與三聚體蛋白結(jié)合就認為三聚體蛋白一定能夠**機體產(chǎn)生bNAb抗體。“這兩篇文章向我們展示了一個非常漂亮的結(jié)構(gòu)生物學成果，但是不論這個結(jié)果在我們這些‘旁觀者’眼里看起來有多么漂亮，人體免疫系統(tǒng)才是最終的裁判。所以只有時間才能告訴我們，這些人工三聚體蛋白究竟是改變游戲局面的局勢扭轉(zhuǎn)者，還是只能起到一定的促進作用而已。”英國倫敦帝國理工學院（ImperialCollegeLondon）的免疫學家RobinShattock這樣評價道。

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