文章作者：四川省人民醫(yī)院 王莉

        高磷血癥是慢性腎功能不全和透析患者的常見并發(fā)癥，也是一直以來困擾臨床的治療難題。最新研究（DOPPS Ⅳ）結果顯示，與西方發(fā)達國家相比，我國血液透析患者平均血磷水平達6.2 mg/dl，明顯高于發(fā)達國家水平。

　　按照美國腎臟病預后質量倡議（K/DOQI）指南標準（＞5.5 mg/dl）計算，我國有59%的血液透析患者血磷升高；按照更嚴格的改善全球腎臟病預后組織（KIDGO）指南標準（＞4.5 mg/dl）計算，則血磷升高患者高達78%。

　　腎臟是調節(jié)人體血磷平衡的重要器官，當腎功能下降時，腎臟對磷的排泄功能降低，導致血磷水平逐漸升高，進一步抑制近曲小管產生骨化三醇，導致低鈣血癥和骨代謝異常的發(fā)生。

　　血磷升高還可促進繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生、加重體內鈣磷代謝紊亂、促進血管鈣化，最終導致患者死亡率增加?？梢?，血磷升高是慢性腎臟病（CKD）患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)，需要臨床進行積極的管理和應對。

　　血磷水平對透析患者的影響

　　已經發(fā)表的DOPPS Ⅲ研究結果顯示，血磷水平超過或低于正常值范圍，都會增加血液透析患者心血管死亡或全因死亡風險。為了闡明血清磷、鈣、甲狀旁腺激素（PTH）對CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件發(fā)生率的影響，Palmer等對47項研究中的327644例CKD患者進行薈萃分析，結果表明，CKD患者死亡風險與血磷水平***且顯著相關，與血鈣和PTH水平無明顯相關。

　　針對大量CKD患者的數(shù)據分析顯示，血磷每升高1 mg/dl，死亡風險增加18%；心血管死亡風險增加10%。對22937例血液透析患者進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，血磷水平維持在目標范圍（3.5~5.5 mg/dl）的時間越長，患者死亡風險越低。

　　與血磷水平達標僅3個月的患者相比，12個月保持達標的患者死亡率下降了38%，說明持續(xù)控制血磷水平達標可明顯降低透析患者死亡風險。

　　透析患者血磷管理策略

　　透析患者高磷血癥的治療應遵循“3D”原則，即限制磷攝入（Diet）、充分透析（Dialysis）和使用磷結合劑（Drugs）。

　　K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南建議：血磷水平＞4.6 mg/dl的CKD 3~4期患者或血磷水平＞5.5 mg/dl的CKD 5期患者每日經食物攝入的磷應限制在800~1000 mg。有研究證實，透析患者血磷水平和蛋白質的攝入量呈正相關，但長期低蛋白質飲食會導致患者發(fā)生營養(yǎng)不良，增加死亡風險。

　　有研究對30075例持續(xù)性血液透析患者進行3年隨訪，結果顯示通過限制蛋白質攝入控制血磷的患者死亡風險明顯高于高蛋白質攝入的患者，可見，通過限制蛋白質攝入控制血磷可能弊大于利。

　　雖然透析治療本身能清除一部分磷，但具有一定的局限性，因為透析只能清除血液中的磷，蓄積在細胞核組織液中的磷需要一段的時間才能進入血液。

　　短期或長期每天透析或非透析治療（NHD）能清除更多的磷，甚至能保持進出人體血磷平衡，但基于治療成本和時間（夜間透析）及其他因素的限制，透析患者還需尋求其他更經濟有效的治療手段來維持血磷達標。

　　CKD 3~5期和5D期患者建議使用磷結合劑控制血磷水平。一項納入10044例血液透析患者的前瞻性隊列研究結果顯示，與未接受磷結合劑治療患者相比，使用磷結合劑治療能使患者1年生存率增加25%。

　　含鈣磷結合劑由于價格便宜、降磷療效可靠被廣泛應用于臨床，但2013年發(fā)表的一項研究對含鈣和不含鈣磷結合劑對CKD患者死亡率的影響進行了系統(tǒng)回顧及薈萃分析結果顯示，使用不含鈣磷結合劑患者死亡風險較含鈣磷結合劑患者低22%。

　　KDIGO指南也建議對于持續(xù)存在或反復發(fā)作的高鈣血癥、動脈鈣化、無動力型骨病和血清PTH水平持續(xù)過低的患者，應限制使用含鈣磷結合劑。

　　碳酸鑭——新一代不含鈣的磷結合劑，滿足治療需求

　　理想的磷結合劑應具備以下特點：磷結合效力高、能快速降磷、被人體吸收率低、無毒性、服用方便，同時價格便宜。鑭是一種廣泛存在于自然界和食物中的稀有金屬元素，正常人每日可經食物攝入微量的鑭。

　　在胃腸道的酸性環(huán)境下，碳酸鑭中正三價的鑭離子與碳酸根解離，與食物中負三價的磷酸根離子結合，形成不溶性的磷酸鑭化合物。不溶性的磷酸鑭經腸道排出體外，減少人體對食物中磷的吸收，發(fā)揮其降磷的作用。與其他磷結合劑相比，碳酸鑭的磷結合力最強

　　一項體外研究顯示，碳酸鈣在pH=3和7時磷結合能力均很弱，醋酸鈣在pH=3時幾乎沒有磷結合力，而碳酸鑭在pH 3~7的范圍內均有穩(wěn)定的磷結合力，提示碳酸鑭能在整個胃腸道均能與磷充分結合，進而更好地發(fā)揮降磷作用。

　　另外一項體外研究顯示，碳酸鑭在pH=3和5~7時磷結合力分別是另一種不含鈣磷結合劑司維拉姆的200倍和4倍。由于碳酸鑭有超強的磷結合力，服用較少的藥片數(shù)量就能滿足降磷需求。

　　根據市售磷結合劑的規(guī)格，司維拉姆每日需服藥10片才能滿足每日降磷需求，碳酸鈣和醋酸鈣分別需要9片或7片，而碳酸鑭每日只需3片，也就是每餐1片即可有效控制血磷，大大減少用藥負荷，提高患者用藥依從性，有利于血磷的長期管理。

　　一項在對照研究的基礎上進行的開放式延長研究共納入800例高磷血癥的透析患者，經3年研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能快速降低血磷水平，療效持久穩(wěn)定，治療3年能使69%的患者維持血磷達標。

　　6年研究結果顯示，長期使用碳酸鑭治療，能使血磷、鈣磷乘積控制在達標范圍內，血鈣和PTH保持穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)與治療相關的肝臟、骨和神經系統(tǒng)的不良事件。

　　服用含鈣磷結合劑會有不同程度的鈣吸收，碳酸鑭和碳酸鈣頭對頭研究顯示，接受碳酸鈣治療的患者高鈣血癥的發(fā)生率高達20.2%，而碳酸鑭組高鈣血癥的發(fā)生率僅為0.4%，因此，服用碳酸鑭治療能有效避免高磷血癥的發(fā)生。

　　腎性骨營養(yǎng)不良是終末期腎衰竭的常見并發(fā)癥和主要死亡原因。一項在12個國家的18個透析中心進行的開放、平行對照研究納入98例持續(xù)透析治療患者，分別給予碳酸鑭和碳酸鈣治療1年，對其中符合要求的63例患者進行骨活檢，結果顯示，碳酸鑭組有40.6%的患者骨異常情況得到改善，而碳酸鈣組只有23.3%； 碳酸鑭組骨異常惡化的患者只有12.5%，而碳酸鈣組則有30%。

　　這些數(shù)據說明，碳酸鑭對骨細胞功能及活性有潛在益處。此外，與碳酸鈣相比，碳酸鑭還能延緩動脈鈣化進展，降低患者成纖維細胞生長因子（FGF）-23濃度。

　　2013年7月3日《國際腎病》（Kidney Int）在線發(fā)表的一項研究結果顯示，不論單藥還是聯(lián)合治療，與其他磷結合劑相比，碳酸鑭均能更好的降低患者死亡風險。

　　碳酸鑭對中國患者的療效與安全性

　　碳酸鑭的降磷療效和安全性已在大量研究中得到證實，但對中國患者的研究尚不多見。2013年《英國醫(yī)學委員會：腎臟學》發(fā)表了一項在中國大陸透析患者中進行的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究，系統(tǒng)地分析了碳酸鑭對中國人群的作用。

　　該研究共納入12家三甲醫(yī)院的258例透析患者，分別接受碳酸鑭（最大劑量3000 mg/d）或安慰劑4周滴定期和4周維持期治療，結果顯示，經4周滴定治療，接受碳酸鑭治療的患者有61.6%血磷得到控制。研究結束時碳酸鑭組有57.9%的患者血磷達標，顯著高于安慰劑組（13.3%，P=0.0001）。

　　碳酸鑭在滴定期最常見的不良反應為胃腸道反應，維持期不良反應的發(fā)生率較滴定期更低，可見，碳酸鑭對于中國患者降磷療效同樣顯著，安全性可靠。

　　碳酸鑭更易被醫(yī)生和患者接受

　　2011年進行的一項多中心、開放式Ⅳ期臨床研究共納入223個中心的2763例終末期腎病合并高磷血癥患者，研究結果顯示，與其他磷結合劑相比，83%的醫(yī)生和73%的患者偏好采用碳酸鑭治療（圖2）。

　　作為新一代不含鈣的新型磷結合劑，碳酸鑭磷結合力更強、服藥負荷更少，大大提高患者服藥依從性。此外，碳酸鑭能改善骨病進展、延緩鈣化、降低死亡風險，使患者長期獲益。