病例資料

患者，女，52歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位2周”于2019-10-26入院?；颊?周前至 外院體檢，查胸部CT:右肺中葉有團(tuán)塊，首先考慮肺癌；左肺上葉舌段有小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移 性病灶待排；縱隔淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移待排。支氣管鏡毛刷涂片：“找到癌細(xì)胞、非小細(xì)胞癌，傾向鱗狀細(xì)胞癌”。支氣管鏡液基涂片：“找到癌細(xì)胞、非小細(xì)胞癌，傾向鱗狀細(xì)胞癌”。入院后，完善相關(guān)檢查。2019-11-02胸腹部增強(qiáng)CT示（圖1）：①右肺中葉有腫塊，考慮周圍型肺癌；②縱隔內(nèi)有腫大淋巴結(jié)。2019-11-04CT引導(dǎo)下穿刺病理示：（右肺）低分化癌，結(jié)合免疫組化，傾向鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化：P40(+)、TTF1(-）、ALK(D5F3)(-）、ALK-NC(-)。腫瘤標(biāo)志物、顱腦MRI、心超、肺功能均未見(jiàn)明顯異常。初步診斷：右中肺鱗癌，周圍型，cT2aN2M0,IIIA期。

圖1.2019-11-02胸部增強(qiáng)CT可見(jiàn)右肺腫瘤及縱隔腫大淋巴結(jié)

治療經(jīng)過(guò)

第一次MDT討論：右肺IIIA期肺癌如何治療。

影像科：右肺中葉見(jiàn)一約4,7cm×4.6cm的軟組織腫塊影，邊緣淺分葉，內(nèi)密度欠均，增強(qiáng)后輕中度不均性強(qiáng)化，周緣有少許的阻塞性炎癥表現(xiàn)?？v隔4R區(qū)見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，中等度強(qiáng)化；7區(qū)見(jiàn)小淋巴結(jié)影。影像診斷：右肺中葉周圍型肺癌伴少許的阻塞性炎癥；縱隔4R區(qū)有腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。影像分期：T2N2M0。

病理科：（右）肺穿刺組織標(biāo)本HE形態(tài)顯示低分化巢狀分布的上皮性癌，胞漿嗜酸性，未見(jiàn)明顯的腺樣分化結(jié)構(gòu)或角化珠、細(xì)胞間橋，故考慮為非小細(xì)胞肺癌。免疫組化顯示其P40(+),TTF-1(-），可符合低分化鱗狀細(xì)胞癌的特征。

胸外科：胸部增強(qiáng)CT提示右中肺癌，縱隔淋巴結(jié)腫大；臨床分期為cT2N2M0,IIIA期。右中肺病灶及縱隔淋巴結(jié)均有潛在根治性切除的可能性，根據(jù)NCCN指南，建議先進(jìn)行新輔助治療，然后再行根治性手術(shù)切除 。

腫瘤內(nèi)科：按照目前患者的影像學(xué)，診斷為IIIA期，有條件的話最好行縱隔淋巴結(jié)活檢以 明確淋巴結(jié)的性質(zhì)，為準(zhǔn)備分期提供證據(jù)。外科首先評(píng)估手術(shù)的可能性，如有潛在可手術(shù)的機(jī)會(huì)，則可考慮新輔助治療；如無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，則行根治性放化療。

放療科：根據(jù)胸部CT等影像學(xué)，診斷為右中肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前，肺部病灶已經(jīng)有細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)尚無(wú)病理結(jié)果，建議對(duì)縱隔腫大淋巴結(jié)進(jìn)行超聲支氣管鏡或縱隔鏡檢查以明確其性質(zhì)。目前，患者的心肺功能良好，縱隔淋巴結(jié)無(wú)明顯的腫痛外侵，能夠被外科手術(shù)根治切除，故首先建議行手術(shù)治療。假如患者拒絕手術(shù)，可以進(jìn)行同步放化療+度伐利尤單抗維持治療。

治療情況

患者拒絕穿刺，于2019-11-06至2019-11-27行紫杉醇250mg靜滴d1+順鉑42mg靜滴d1-3,Q3W化療2周期。2019-12-12復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT(圖2)：①右肺中葉腫塊(2.7cm×1.8cm),較前片(2019-11-02)明顯縮?。虎诳v隔內(nèi)淋巴結(jié)，較前縮小。

圖2.2019-12-12胸部CT可見(jiàn)右肺腫瘤明顯縮小

第二次MDT討論：患者腫瘤明顯縮小，下一步如何治療？

胸外科：經(jīng)過(guò)2周期新輔助化療，右中肺腫瘤及淋巴結(jié)縮小明顯，目前有根治性手術(shù)切除指征，建議行手術(shù)治療。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)清術(shù)。

腫瘤內(nèi)科：經(jīng)過(guò)2周期新輔助治療后復(fù)查右肺病灶及淋巴結(jié)都有明顯縮小，考慮治療有效，如外科評(píng)估可進(jìn)行手術(shù)，則直接進(jìn)行手術(shù)治療，進(jìn)一步可明確淋巴結(jié)的性質(zhì)。

放療科：經(jīng)新輔助化療，右肺原發(fā)病灶及縱隔淋巴結(jié)縮小明顯，下一步可以進(jìn)行胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果判斷是否需要術(shù)后輔助放療。

治療情況

患者于2019-12-16行胸腔鏡下右中肺葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。手術(shù)及恢復(fù)過(guò)程順利。術(shù)后病理示（右肺惡性腫瘤化療后）：①（右中）肺結(jié)節(jié)型（瘤體4.5cm×4.1cm×2.5cm)低分化癌（結(jié)合免疫組化指標(biāo)，符合淋巴上皮癌的特征）伴退變、壞死，累犯臟層胸膜，周圍纖維組織增生、膠原化伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、組織細(xì)胞反應(yīng)及多核巨細(xì)胞反應(yīng)（符合化療后變)，并可見(jiàn)膽固醇結(jié)晶沉著。②（右中肺支氣管根部）2只、（第2組）4只、（第4組）9只、（第7組)1只、（第10組）1只、（第11組）1只淋巴結(jié)慢性炎伴結(jié)內(nèi)炭末沉著。P40  (+）、NapsinA(-)、P63(+）、TTF1(-)、CK7(-)、ALK-NC(-）、c-Met（-）、CK5/6(+）ROS1（-）、ALK（D5F3）（-）。EBER(+)。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌，周圍型，ypT2 aNOMO,IB期。

第三次MDT討論：該患者術(shù)后病理與最初不同，下一步如何治療。

病理科：（右中）肺葉切除標(biāo)本，與之前的活檢穿刺不同，本次標(biāo)本高倍鏡（400×)下可見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的空泡狀核以及大而深紫紅色的核仁，細(xì)胞之間的邊界不清晰，加之間質(zhì)內(nèi)大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)除了低分化鱗狀細(xì)胞癌，還需考慮一個(gè)罕見(jiàn)的肺癌類型一淋巴上皮瘤樣癌。該腫瘤與鱗狀細(xì)胞癌類似，也表現(xiàn)為P40(+）、P63(+）CK56(+)等鱗狀細(xì)胞免疫組化特點(diǎn)，但從病因?qū)W角度考慮，這種癌的發(fā)病與EB病毒的感染密切相關(guān)。故其EBER染色為彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，對(duì)于本例腫瘤，無(wú)論是HE形態(tài)特點(diǎn)，抑或是EBER表達(dá)特點(diǎn)，均符合淋巴上皮瘤樣癌的特征，故可診斷為淋巴上皮瘤樣癌。

腫瘤內(nèi)科：術(shù)后為IB期，考慮新輔助治療降期，對(duì)化療敏感，患者的病理為淋巴上皮癌，可選擇NSCLC治療方案，后續(xù)行輔助治療以繼續(xù)完成2周期的原方案輔助化療。新版世界衛(wèi)生組織肺癌病理分型中已將淋巴上皮瘤樣癌更名為淋巴上皮癌，并將其作為鱗狀細(xì)胞癌的一種特殊類型。

治療情況

患者于2020-01-12至2020-02-06行紫杉醇250mg靜滴d1+順鉑42mg靜滴d1-3,Q3W輔助化療2周期。然后進(jìn)入隨診。2021-06-05復(fù)查胸部CT(圖3)，右肺癌化療后術(shù)后，對(duì)照2021-04-25CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相仿；②右側(cè)前胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增大。2021-06-08活檢病理示：（右上前胸膜腫塊穿刺）低分化非小細(xì)胞癌。腹部增強(qiáng)CT、顱腦MRL、全身骨顯像均未見(jiàn)明顯異常。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌，胸膜轉(zhuǎn)移、rT0NOM1a,IVA期。

圖3.2021-06-05復(fù)查胸部CT可見(jiàn)胸膜轉(zhuǎn)移

第四次MDT討論：患者肺癌術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移，下一步如何治療？

胸外科：患者目前出現(xiàn)了胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，分期為rTONOM1,VA期，無(wú)手術(shù)指征，建議內(nèi)科治療。

腫瘤內(nèi)科：術(shù)后輔助治療后1年多出現(xiàn)了胸膜轉(zhuǎn)移。病理也證實(shí)，如組織量夠，建議行免疫組化以進(jìn)一步鑒別組織類型和基因檢測(cè)從而明確分子分型。治療上是可根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因情況選擇治療方案。如驅(qū)動(dòng)基因?yàn)殛幮?，則考慮化療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，或者是根據(jù)PD-L1的表達(dá)情況，選擇免疫治療，或免疫聯(lián)合治療。從目前的研究來(lái)看，肺淋巴上皮瘤樣癌暫無(wú)明確的驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，無(wú)適合的靶向藥物治療。2019年由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科周承志教授牽頭的一項(xiàng)研究共納入29名淋巴上皮瘤樣癌患者，用GS方法對(duì)其中27例進(jìn)行基因檢測(cè)，并同步進(jìn)行PD-L1蛋白表達(dá)分析。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴上皮瘤樣癌患者的基因譜比較特殊，同時(shí)69%的患者的PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，其中3例患者接受了后線PD-1抑制劑治療并從中受益，提示這部分患者有潛在免疫獲益的機(jī)遇。

放療科：右肺鱗癌術(shù)后出現(xiàn)了右側(cè)胸膜結(jié)節(jié)。目前的結(jié)節(jié)仍有局限性，需要觀察該新發(fā)結(jié)節(jié)與腔鏡手術(shù)切口的關(guān)系；穿刺病理活檢已經(jīng)證實(shí)該結(jié)節(jié)的性質(zhì)為非小細(xì)胞癌。首先考慮為肺淋巴結(jié)上皮瘤樣癌胸膜轉(zhuǎn)移，建議以全身治療為主，在全身治療有效的情況下可以進(jìn)行胸膜轉(zhuǎn)移病灶的局部放療以增加其局部控制率。

治療情況

患者選擇臨床研究，在簽署知情同意書(shū)后，被隨機(jī)分至免疫聯(lián)合治療組?；颊哂?021-06-27至2022-04-17行Nivolumab(3mgkg20mg靜滴Q2+伊匹木單抗（1mee70mg靜滴04W免疫治療。2021-09-07復(fù)查胸腹部CT,右肺癌化療后術(shù)后，對(duì)照2021-08-06CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相傷；②右側(cè)前兩膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，較前相仿。2022-05-27復(fù)查胸腹部CT,右肺癌化療后術(shù)后，對(duì)照2022-03-04CT片：①右肺有少許的條片狀影，較前相仿；②右側(cè)前胸壁多發(fā)結(jié)節(jié)，較前相仿，考慮轉(zhuǎn)移，較前相仿。療效評(píng)價(jià)：SD。   2022-05-07患者感惡心伴食欲缺乏，出現(xiàn)黃疸情況。2022-05-13我院查總膽紅42.1umo/L,直接膽紅素9.8mol/L,間接膽紅素32.3mol/L。予口服護(hù)肝治療?？紤]有免疫相關(guān)性膽紅素升高的可能，暫停免疫治療，遂自2022-05-22起開(kāi)始激素治療，并改用靜脈護(hù)肝降黃藥物對(duì)癥治療。2022-05-27我院查總膽紅素35.9μmolL,直接膽紅素12.1μmol/L,間接膽紅素23.8 umol/L。患者繼續(xù)用藥后，黃疸逐漸消退，但仍有惡心嘔吐癥狀。2022-06-11我院查總膽紅素28.6umol/L,直接膽紅素10.2μmolL,間接膽紅素18.4μmol/L。2022-06-18我院查總膽紅素41.1μmol/L,直接膽紅素14.4μmol/L,間接膽紅素26.7molL。由于患者停用免疫藥物的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，遂讓患者退出臨床研究，繼續(xù)護(hù)肝治療，等膽紅素降至正常范圍后隨訪。  2022-11-11復(fù)查胸腹部CT,右肺癌化療后術(shù)后，對(duì)照2022-08-19CT片：①右肺有少許的條片狀影及小結(jié)節(jié)，較前略增大；②右側(cè)前胸壁多發(fā)結(jié)節(jié)，較前增大，考慮轉(zhuǎn)移。此刻，患者的PS評(píng)分為2分，由于免疫藥物的副作用，患者對(duì)化療表示抗拒。

患者自2022-11-27起“長(zhǎng)春瑞濱膠囊30mg/次，每周3次口服化療”。2023-01-07化療過(guò)程中復(fù)查，對(duì)照2022-11-11CT:①右肺有少許的條片狀影及小結(jié)節(jié)，較前相仿；②右側(cè)前胸壁占位，部分較前縮小，考慮轉(zhuǎn)移。2023-03-26復(fù)查胸腹部CT,右肺癌術(shù)后治療后復(fù)查，對(duì)照2023-01-07CT:①右肺有少許的條片狀影及小結(jié)節(jié)，較前相仿；②右側(cè)前胸壁占位，考慮轉(zhuǎn)移，較前大致相仿。療效評(píng)價(jià)：SD?；颊呃^續(xù)隨診。   2023-10-16患者于我院復(fù)查胸腹部CT(圖4)，右肺癌術(shù)后治療后復(fù)查，對(duì)照2023-08-05CT:右肺術(shù)后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結(jié)節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復(fù)查。右側(cè)前胸壁轉(zhuǎn)移病灶，較前明顯；鄰近肋骨受侵。右側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大。全身骨顯像、顱腦MRI等未見(jiàn)明顯異常。目前診斷：右中肺淋巴上皮瘤樣癌術(shù)后，胸膜轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，rTONOM1c,IVB期。

圖4.2023-10-16復(fù)查胸部CT可見(jiàn)胸壁轉(zhuǎn)移瘤較前增大

第五次MDT討論：患者口服長(zhǎng)春瑞濱化療后再次進(jìn)展，后續(xù)治療如何選擇。

影像科：肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療后復(fù)查，右側(cè)前胸壁轉(zhuǎn)移病灶，較前明顯增大，目前融合成團(tuán)，鄰近助骨受侵。右側(cè)腋窩新出多枚腫大淋巴結(jié)，環(huán)形強(qiáng)化，考慮轉(zhuǎn)移性，療效評(píng)價(jià)：PD。

腫瘤肺內(nèi)科：慮者接受了1個(gè)月的長(zhǎng)存瑞淀膠囊口服化療，胸壁種塊有縮小，耐受性可，目前再次出現(xiàn)了疾病進(jìn)展。胸壁腫塊增大，右側(cè)腋窩有新發(fā)淋巴結(jié)。考慮患者一線接受免疫雙藥治療，因膽紅素升高、免疫停藥后有進(jìn)展，因體力不佳而二線接受口服化療，目前有再次進(jìn)展。患者目前的PS評(píng)分仍為2分，體力一般，拒絕再次化療，NSCLC三線治療CSC0指南推薦納武利尤單抗或多西他賽或培美曲塞或安羅替尼，患者拒絕化療，可選擇納武利尤單抗或安羅替尼治療?？紤]患者在一線免疫雙藥治療后因不良反應(yīng)出組停藥，免疫雙藥治療方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)相對(duì)大，但免疫單抗的安全性相對(duì)好，免疫再挑戰(zhàn)是否可以考慮進(jìn)行？既往有研究亞組分析中顯示免疫進(jìn)展后再次免疫挑戰(zhàn)仍有部分患者獲益，免疫不良反應(yīng)的發(fā)生則需被密切觀察。因此，該患者的免疫再挑戰(zhàn)也是可以考慮的。

治療情況

患者于2023-10-26開(kāi)始接受Nivolumab200mg靜滴Q3W治療。2024-01-26復(fù)查胸部CT,右肺癌術(shù)后治療后復(fù)查，對(duì)照2023-10-26CT:右肺術(shù)后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結(jié)節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復(fù)查。右側(cè)前胸壁轉(zhuǎn)移病灶，較前相仿；鄰近肋骨受侵；右側(cè)腋窩及右側(cè)內(nèi)乳鏈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較前相仿。2024-10-11復(fù)查胸腹部CT,右肺癌術(shù)后治療后復(fù)查，對(duì)照2024-7-26CT:右肺術(shù)后改變，右肺上葉、左肺背段磨玻璃小結(jié)節(jié)，均較前相仿，建議隨訪復(fù)查。右側(cè)前胸壁轉(zhuǎn)移病灶，較前相仿；鄰近肋骨受侵；右側(cè)腋窩及右側(cè)內(nèi)乳鏈多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較前相仿。療效評(píng)價(jià)：SD?；颊叱掷m(xù)進(jìn)行Nivolumab200mgQ3W單藥維持治療。同時(shí)，患者定期隨訪?；颊呷栽诰S持免疫單藥治療，疾病未見(jiàn)進(jìn)展。

總結(jié) 

該患者在新輔助治療降期后接受了手術(shù)治療，術(shù)后輔助化療，再?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后一線有機(jī)會(huì)參加了臨床研究，因不良反應(yīng)出組，但還是有免疫獲益，一線PFS達(dá)17個(gè)月。一線進(jìn)展后因患者體力差，拒絕化療，我們選擇了長(zhǎng)春瑞濱口服節(jié)拍化療，在耐受良好的情況下，也取得了二線PFS為11個(gè)月的效果。三線治療考慮患者的一線免疫雙藥的獲益時(shí)間長(zhǎng)，因不良反應(yīng)出組，因此嘗試了免疫再挑戰(zhàn)治療，患者取得了不錯(cuò)的療效，也提示我們?cè)谀[瘤治療中需要個(gè)體化治療的重要性。