林明珠，女，主任醫(yī)師，副教授， 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任。

    2011版指南概況

    與2006版指南相比，2011版新指南篇幅更長，內(nèi)容更豐富，不僅融入了最新的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，按照循證原則制定了證據(jù)等級(jí)（BEL1~4）和推薦分級(jí)（Grade A~D）標(biāo)準(zhǔn)，而且在證據(jù)基礎(chǔ)上增加了專家建議、成本風(fēng)險(xiǎn)受益、區(qū)域醫(yī)療技術(shù)限制因素，從而清楚地表明 “證據(jù)等級(jí)+共識(shí)”是推薦強(qiáng)度的基礎(chǔ)；指南內(nèi)容更加清晰和條理化；重點(diǎn)突出，在指南開篇之處就將絕經(jīng)期診治的核心問題逐一列出。2011版指南在MHT的適應(yīng)癥、禁忌證方面總體變化不大，鑒于目前大規(guī)模臨床研究結(jié)果所帶來的困惑，指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)在充分評(píng)估激素治療的利弊后，個(gè)體化應(yīng)用MHT改善潮熱、盜汗等絕經(jīng)相關(guān)癥狀（A級(jí)推薦；BEL1），嚴(yán)重的泌尿生殖道萎縮癥狀（A級(jí)推薦；BEL1）以及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（A級(jí)推薦；BEL1）等。指南還對(duì)激素使用的方法、劑量、劑型、應(yīng)用的時(shí)機(jī)和期限進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。此外，結(jié)合最新的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展，指南對(duì)MHT過程中備受關(guān)注的問題（如腫瘤、心血管事件、卒中、骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等）進(jìn)行了深入的探討。新版指南就MHT與靜脈血栓、乳腺癌、卒中、心血管事件的關(guān)系更新了研究證據(jù)與部分觀點(diǎn)，但未更新MHT與子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、骨質(zhì)疏松等疾病的關(guān)系。

    2011版指南新亮點(diǎn)

    ★ 指南使用Menopausal Hormone Therapy （MHT）替代原先的Hormone Therapy（HT），更具準(zhǔn)確性和針對(duì)性。指南強(qiáng)調(diào)，在綜合考慮治療目的及風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)用MHT時(shí)應(yīng)采用最低有效劑量和最短療程（A級(jí)推薦；BEL1）；同時(shí)，應(yīng)隨年齡的增長而適當(dāng)減量（C級(jí)推薦；BEL3）。

    ★ 建議采用雌激素經(jīng)皮途徑給藥以避免肝臟“首過效應(yīng)”，這樣做理論上可減少血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)推薦；BEL3）；治療泌尿生殖道萎縮癥狀可考慮經(jīng)陰道給藥，以減少對(duì)全身多系統(tǒng)的影響（B級(jí)推薦；BEL3）。

    ★ 對(duì)現(xiàn)有MHT的藥物種類、劑量、劑型、聯(lián)合方案和給藥途經(jīng)進(jìn)行補(bǔ)充與調(diào)整。

    藥物種類及劑量劑型：①雌激素：皮下注射雌激素用量從14~100 mg/d增加至25~100 mg/d，增加了局部用藥劑型包括乳液、凝膠、噴霧等，陰道給藥劑型新增結(jié)合雌激素霜?jiǎng)┘按贫?。②孕激素：傳統(tǒng)口服藥物新增地屈孕酮（3 mg/d）。

    聯(lián)合方案：口服聯(lián)合方案有雌激素-地屈孕酮、結(jié)合雌激素（CEE）-安宮黃體酮（MPA）、炔雌醇-炔諾酮醋酸酯、雌二醇-諾孕酯等，經(jīng)皮聯(lián)合給藥有雌二醇-左炔諾酮、雌二醇-炔諾酮醋酸等。

    給藥途徑：除既往認(rèn)為的皮下給藥能應(yīng)用于具有高血壓、高血脂、膽結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)的婦女外，本指南指出目前研究提示經(jīng)皮應(yīng)用雌激素對(duì)有靜脈栓塞史的婦女可能安全（BEL3），但尚需進(jìn)一步證實(shí)。

    ★ 新增生物同質(zhì)性激素治療（Bioidentical Hormone Therapy），即應(yīng)用與人類內(nèi)源性激素結(jié)構(gòu)相同的化合物——來源于植物的天然激素，其已獲FDA批準(zhǔn)，但這類激素往往成分不明，療效不定，無足夠臨床證據(jù)表明其較傳統(tǒng)激素更安全、更有效、無副作用（C級(jí)推薦；BEL2），目前指南不推薦使用（D級(jí)推薦；BEL1）。未來仍需更多的研究以評(píng)估生物制劑的純度、劑量、療效及不良反應(yīng)。

    ★ MHT與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)

    在應(yīng)用MHT的1?2年內(nèi)靜脈血栓栓塞性疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是增加的，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較小。新的研究證據(jù)表明經(jīng)皮應(yīng)用雌激素對(duì)有靜脈栓塞的婦女可能安全（B級(jí)推薦，BEL3），這一結(jié)論仍需要進(jìn)一步的研究證明，目前在此類婦女中應(yīng)用MTH時(shí)，需詳細(xì)告知其存在的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于具有高危血栓栓塞性疾病的婦女，新版指南與FDA的觀點(diǎn)一致，即不推薦使用MHT（D級(jí)推薦；BEL1）。因吸煙可增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)戒煙（A級(jí)推薦；BEL1）。

    ★ MHT與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)

    自WHI（Women's Health Initiative）研究提出MHT使浸潤性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加26%，該結(jié)論就被許多醫(yī)學(xué)組織及媒體所引用，但WHI研究者申明該結(jié)果僅達(dá)到了微弱的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且在后續(xù)研究中，MHT組由乳腺癌直接導(dǎo)致的死亡率未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，法國一項(xiàng)具有歷史意義的前瞻性研究對(duì)絕經(jīng)期乳腺癌的發(fā)病率與患病率危險(xiǎn)進(jìn)行了探討，研究納入4949例患者，其中MHT組2693例（單獨(dú)使用雌激素、CEE + MPA，或選擇性孕激素化合物），未暴露組2256例。MHT組平均使用8.3年，其中超過31%的人使用超過10年，結(jié)果MHT組乳腺癌的發(fā)病率為0.64%，而非暴露組為0.70%，RR為0.914（95%CI：0.449~1.858）。因此，在眾多研究中MHT與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果并不一致，即使發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，也是輕微增加，且可能是在易感性高的年長婦女長期治療中發(fā)生。

    研究提示CEE + MPA聯(lián)合治療比單用雌激素治療發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)可能增加（A級(jí)推薦；BEL1），因此對(duì)于長期使用孕激素治療的患者，建議孕激素治療時(shí)間為14天/3個(gè)月以減少發(fā)生乳腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)推薦；BEL2）。過去建議應(yīng)用持續(xù)低劑量孕激素聯(lián)合雌激素治療使婦女閉經(jīng)，考慮到長期使用孕激素增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，目前已不被推薦（D級(jí)推薦；BEL2）。

    ★ MHT與其他腫瘤風(fēng)險(xiǎn)

    WHI研究提示，孕激素聯(lián)合雌激素能降低結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（B級(jí)推薦；BEL2）；雌激素應(yīng)用大于10年，卵巢上皮性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加（B級(jí)推薦；BEL2）。有完整子宮的婦女，不宜單用雌激素（D級(jí)推薦；BEL1），目前推薦聯(lián)合孕激素治療的時(shí)間為10~14天/月（A級(jí)推薦；BEL1）。

    ★ MHT與卒中風(fēng)險(xiǎn)

    隨年齡的增加，孕激素聯(lián)合雌激素或單用雌激素治療的腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加（A級(jí)推薦；BEL1）。然而，在護(hù)士健康研究中發(fā)現(xiàn)，CEE劑量大于0.625 mg人群的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加（RR=1.35），而CEE劑量為0.3 mg者卒中風(fēng)險(xiǎn)下降（RR=0.54）。采用MRI評(píng)估缺血性腦病的WHIMS（Women's Health Initiative Memory Study）表明，MHT組與安慰劑組腦缺血未見明顯差異，由此提出沒有證據(jù)支持WHI提出的“MHT增加卒中風(fēng)險(xiǎn)”的觀點(diǎn)。

    ★ MHT與癡呆

    既往研究提示應(yīng)用MHT超過10年可以減少阿爾茲海默病的發(fā)病率。然而在WHIMS-MRI研究中，MRI用以評(píng)估患者腦實(shí)質(zhì)容積從而反應(yīng)老年癡呆癥與認(rèn)知功能障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MHT組（婦女平均年齡78.5歲，平均絕經(jīng)后28.7年）在合并大血管病變時(shí)，2個(gè)腦區(qū)的體積顯著減少，提示存在認(rèn)知功能和血管損害的增加。這一研究結(jié)果與早期的研究結(jié)果相矛盾，那些研究在應(yīng)用MHT不足10年的絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)其大腦體積增加。因此，本指南仍不推薦用MHT治療癡呆（D級(jí)推薦；BEL1）。

    ★ MHT與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

    心血管事件為絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因，因此預(yù)防絕經(jīng)期婦女的心血管事件意義重大。本指南再次強(qiáng)調(diào)了MHT與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。指南中的建議立足于精心設(shè)計(jì)并具有說服力的臨床研究，但因其受絕經(jīng)年齡和不同方案的影響，故目前MHT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍不明確。流行病學(xué)和觀察性研究表明絕經(jīng)過渡期婦女早期應(yīng)用MHT（不聯(lián)合孕激素）可能具有心肌保護(hù)效應(yīng)，而隨機(jī)對(duì)照研究表明MHT對(duì)絕經(jīng)10年以上婦女的心臟功能是無益的。涉及23項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較年輕婦女（<60歲或絕經(jīng)<10年）進(jìn)行MHT能顯著減少其心血管事件，而老年婦女則不能（年輕婦女OR=0.68，老年婦女OR=1.03）。WHI干預(yù)結(jié)束3年后比較15 730例單純使用雌激素、CEE+MPA、安慰劑的婦女健康狀況，結(jié)果顯示心血管事件發(fā)生率無顯著差別。因此，MHT不適用于心血管事件的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防（D級(jí)推薦；BEL1）。

    ★ 另外，新版指南刪除了維生素E和雄激素治療，其中雄激素治療在2006版指南中為C級(jí)證據(jù)。

    總結(jié)

    目前尚有許多問題有待解決，包括生物同質(zhì)性激素治療的安全性與適用性，不同方案MHT治療的區(qū)別，以及MHT與相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估等?？傊谂R床應(yīng)用MHT中，應(yīng)當(dāng)掌握其適應(yīng)癥和應(yīng)用時(shí)機(jī)，在權(quán)衡利弊后做到低劑量、個(gè)體化。