三、 硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法

    （一）定義、分類和發(fā)生機(jī)制

    硝酸酯的耐藥性是困擾臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24小時(shí)靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或5-單硝酸異山梨酯等。早在1888年這一現(xiàn)象即被報(bào)告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機(jī)理目前仍未明確。硝酸酯的耐藥性（tolerance）是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?？煞譃榧傩阅退帲╬seudotolerance）、真性耐藥亦稱血管性耐藥（vascular tolerance）以及交叉性耐藥（cross-tolerance）三類。假性耐藥發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用，兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法給藥。

    （二）預(yù)防耐藥性的常用方法

    預(yù)防硝酸酯耐藥性的常用方法包括：
    （1）小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時(shí)的無藥期。
    （2）每天使用12小時(shí)硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。
    （3）偏心方法口服硝酸酯，保證10-12小時(shí)的無硝酸酯濃度期（nitrate free interval）或低硝酸酯濃度期（nitrate low interval），給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。
    （4）有研究表明，巰基供體類藥物、B-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)這些又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。 在無硝酸酯覆蓋的時(shí)段可加用B-受體阻滯劑，Ca2+拮抗劑等預(yù)防心絞痛和血管效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等終止發(fā)作。
 

    四、硝酸酯的不良反應(yīng)

    （1）頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，減小初始劑量，如將緩釋5-單硝酸異山梨酯片沿刻痕掰開，劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。
    （2）面部潮紅。
    （3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。
    （4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。
    （5）少見皮疹。
    （6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。

    五、 硝酸酯的禁忌癥

    （1）對硝酸酯過敏。
    （2）急性下壁合并右室心肌梗死。
    （3）收縮壓<90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)。
    （4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻。
    （5）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄。
    （6）心臟壓塞或縮窄性心包。
    （7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者。
    （8）顱內(nèi)壓增高。

    下列情況亦應(yīng)慎用：
    （1）循環(huán)低灌注狀態(tài)。
    （2）心室率<50次/分，或>110次 /分。
    （3）青光眼。
    （4）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥。
    （5）重度貧血。

    綜上所述，有關(guān)硝酸酯的主要共識如下：
    （1）盡管在國內(nèi)使用廣泛，但存在用藥方法不正確、劑型選擇不合理、適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格以及對耐藥性重視程度不夠等問題，需要規(guī)范。
    （2）任何劑型的硝酸酯如果方法不正確，連續(xù)使用24小時(shí)后耐藥必然發(fā)生，一旦發(fā)生不僅療效減弱或缺失，而且可能造成內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響，因此長期使用必須采用非耐藥方法，保證提供每天10-12小時(shí)的無硝酸酯或低硝酸濃度期，期間加用？-受體阻滯劑等防止反跳性心絞痛的發(fā)生。
    （3）硝酸酯是冠心病抗缺血治療不可或缺的重要藥物之一。頻繁發(fā)作的一過性缺血是急性冠脈綜合征不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測因素，因此只要存在明確的缺血客觀依據(jù)，無論是否存在臨床癥狀以及是否已經(jīng)實(shí)施了PCI等血管重建術(shù)，都應(yīng)長期使用硝酸酯等進(jìn)行抗缺血治療。
    （4）短效制劑硝酸甘油主要用于控制缺血發(fā)作，長效制劑硝酸異山梨酯和5-單硝酸異山梨酯主要用于預(yù)防缺血發(fā)生。5-單硝酸異山梨酯口服吸收完全，生物利用度近乎100％，因此靜脈劑型無臨床價(jià)值。緩釋 5-單硝酸異山梨酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了一天一次給藥可提供10-12小時(shí)的低濃度期，既可預(yù)防耐藥又可避免反跳性心絞痛，適宜用于長期的抗缺血治療。(阜外心血管醫(yī)院 蔣立新)