病例資料

患者，男，63歲，因“胸悶、氣促1周”于2023-07-13入院?；颊咦栽V1周前在無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、氣促，活動(dòng)后加劇。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT示左肺下葉占位伴周圍滲出，考慮肺癌，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊咚靵?lái)我院就診。門診擬“肺惡性腫瘤”收治入院。入院后，完善相關(guān)檢查。2023-07-14胸部+上腹部增強(qiáng)CT示（圖1）：①左肺下葉分葉狀腫塊，考慮惡性腫瘤，縱隔淋巴結(jié)腫大。②左下肺內(nèi)前基底段類結(jié)節(jié)，考慮良性病變，建議復(fù)查。2023-07-16CT引導(dǎo)下腫塊穿刺病理示：（左肺）鱗狀細(xì)胞癌。2023-07-21PET/CT示：①左下肺有軟組織腫塊，F(xiàn)DG代謝異常增高，考慮惡性；縱隔4L、5、7區(qū)和左肺門有腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移。②雙頸部、左側(cè)鎖骨上、縱隔2R、右肺門、雙側(cè)腋窩小淋巴，F(xiàn)DG代謝增高，考慮炎性增生。③右側(cè)水平裂小結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG代謝不高，考慮增殖灶；左下肺類結(jié)節(jié)，F(xiàn)DC代謝不高，考慮良性；雙側(cè)上胸膜輕度增厚。④食管末端管壁不厚，F(xiàn)DG代謝增高，傾向炎性攝取。2023-07-23EBUS病理示：“7組淋巴結(jié)EBUS-TBNA”,凝血塊內(nèi)見(jiàn)少量的散在的淋巴細(xì)胞、異形細(xì)胞及壞死細(xì)胞，癌待排。腫瘤標(biāo)志物、支氣管鏡、顱腦MR1、心超、肺功能均未見(jiàn)明顯異常。初步診斷：左下肺鱗癌，周圍型，cT3N2M0,ⅢB期。(ACC第八版，2017)。

圖1.2023-07-14胸部CT左肺腫瘤及縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)

治療經(jīng)過(guò)

第一次MDT討論：局部晚期肺癌如何治療？

影像科：左下肺見(jiàn)一約5.8cm×5.0cm的軟組織腫塊影，邊緣有較明顯的分葉，毛刺不明顯，平時(shí)的CT片里呈軟組織密度，大致均勻，增強(qiáng)后有較明顯的強(qiáng)化，略欠均，邊界清晰；左肺門與縱隔7區(qū)、5區(qū)見(jiàn)多枚腫大淋巴結(jié)影，最大者位于隆突下，約為2.8cm×1.8cm,環(huán)形強(qiáng)化，邊界清晰可辨。影像診斷：左下肺周圍型肺癌，伴左肺門、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。影像分期：T3N2M0。

病理科：左肺穿刺標(biāo)本，穿刺標(biāo)本里的部分細(xì)胞具有典型的角化，形態(tài)符合鱗狀細(xì)胞癌。

胸外科：確診為鱗癌，臨床分期為cT3N2M0,ⅢB期。對(duì)于手術(shù)無(wú)法實(shí)現(xiàn)根治性切除的患者，應(yīng)行根治性同步放化療。但縱隔淋巴結(jié)無(wú)融合，與周圍組織界限清，有潛在完整切除的可能性。因此，根據(jù)NCCN和CSC0指南，可以先行新輔助化療，然后根據(jù)患者病灶的退縮情況，行根治性手術(shù)切除或根治性放化療。 但是近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被逐漸推廣應(yīng)用，并且在晚期肺鱗癌患者群體中取得了優(yōu)于單純化療的效果。NADIM等研究的結(jié)果提示，對(duì)于局部晚期患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療能夠取得比單純化療更好的療效。因此，該患者也可考慮參與相應(yīng)的臨床研究，將免疫聯(lián)合治療作為新輔助治療的方式。

腫瘤內(nèi)科：目前檢查完善，考慮為ⅢB期肺鱗癌，縱隔淋巴結(jié)為多站，外科醫(yī)生評(píng)估是否能手術(shù)是很重要的，如果為有潛在手術(shù)機(jī)會(huì)的肺磨患者，可行新輔助治療。隨者免變檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，免疫治療應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的新輔助治療極具潛力，已經(jīng)開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究證實(shí)新輔助免疫治療能夠使20%-85%的患者獲得主要的病理學(xué)緩解，優(yōu)于既往新輔助化療的數(shù)據(jù)。但基于目前免疫新輔助治療都還在臨床階段，尚有待進(jìn)步觀察療效，推薦參加肺癌新輔助治療的臨床研究。

放療科：確診為左下肺鱗癌，分期為cT3N2M0,ⅢB期，PET/CT提示縱隔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，其為潛在可切除患者，建議先行誘導(dǎo)治療，誘導(dǎo)治療后再?gòu)?fù)查CT,觀察腫瘤的退縮情況，后續(xù)可以行手術(shù)治療或者同步放化療。至于是選擇手術(shù)還是選擇放化療，既往有數(shù)項(xiàng)臨床研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題。2000年，E0RTC08941研究納人ⅢA-N2期患者，3周期含鉑方案誘導(dǎo)化療后隨機(jī)分為手術(shù)組(167例)或放療組(165例。術(shù)后30天的死亡率為4%（全肺切除為7%）。手術(shù)組和放療組的中位0S分別為16,4個(gè)月和17.5個(gè)月，5年生存率分別為15.7%和14%(HR=1.06,P=0.596)。另一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)RT0G89-01研究中，病理確診為N2患者在含鉑方案誘導(dǎo)化療后被隨機(jī)分為手術(shù)治療組或放療組，計(jì)劃入組224例，最終只入組73例，納入E0RTC08941和RT0G89-01研究來(lái)比較“化療+手術(shù)”和“化療+放療”的Meta分析，兩種治療方式無(wú)差異(HR=1.01,P=0.954)。近期的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照ESPATUE試驗(yàn)納入可手術(shù)ⅢA-N2期和部分ⅢB期患者，經(jīng)新輔助同步化放療后，比較根治性手術(shù)和根治性化放療的療效。246例患者中，161例經(jīng)誘導(dǎo)治療后再評(píng)估為可切除，隨機(jī)分為手術(shù)組和放化療組（增量至65-71Gy)。兩組的5年0S率分別為44%和40%，PFS率分別為35%和32%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，鑒于以上隨機(jī)對(duì)照的研究結(jié)果，建議患者先進(jìn)行新輔助治療，若手術(shù)根治性切除的難度較大，建議進(jìn)行同步放化療。

治療情況

患者決定參與免疫聯(lián)合新輔助治療的臨床研究。于2023-07-23至2023-09-03行3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療：白蛋白紫杉醇400mg靜滴d1+卡鉑650mg靜滴dl+臨床研究免疫藥物PD-L1抑制劑初靜滴d1,Q3W。2023-09-23胸部增強(qiáng)CT見(jiàn)（圖2），左肺癌復(fù)查，對(duì)照2023-07-13CT,①左肺斜裂旁結(jié)節(jié)較前明顯縮小。②縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大，較前增大，壞死較前明顯。③左下肺內(nèi)前基底段類結(jié)節(jié)，較前大致相仿。

圖2.2023-09-23胸部CT可見(jiàn)腫瘤明顯縮小

第二次MDT討論：3周期化療聯(lián)合免疫治療，腫瘤明顯縮小，下一步如何治療？

影像科：左肺癌3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療后復(fù)查；左下肺肺癌病灶，較前明顯縮小好轉(zhuǎn)；縱隔5區(qū)有腫大淋巴結(jié)，范圍較前增大，內(nèi)實(shí)性部分仍較明顯；縱隔隆突下淋巴結(jié)的范圍亦較前增大，內(nèi)以壞死為主，周緣環(huán)形薄壁強(qiáng)化，界清。整體的療效評(píng)價(jià)：PR。但縱隔5區(qū)淋巴結(jié)，有較前進(jìn)展的趨勢(shì)，提示腫瘤異質(zhì)性所致的可能性大，需提請(qǐng)臨床重點(diǎn)關(guān)注。

胸外科：患者在3周期新輔助免疫聯(lián)合治療后，原發(fā)病灶縮小明顯；第5組、第7組淋巴結(jié)增大，其內(nèi)部以低密度影為主，可能是免疫治療引起的淋巴結(jié)反應(yīng)，或淋巴結(jié)內(nèi)部腫瘤細(xì)胞的壞死，可能不能排除淋巴結(jié)內(nèi)部的疾病進(jìn)展。3周期新輔助免疫聯(lián)合治療取得了明顯的效果。根據(jù)CT圖像判斷，患者的原發(fā)病灶和肺門、縱隔淋巴結(jié)均可實(shí)現(xiàn)根治性 切除，因此，建議患者下一步接受根治性手術(shù)切除。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下左下肺葉切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。若腫瘤累及上肺葉，可考慮切除上肺受累的部分肺組織。

腫瘤內(nèi)科：患者在接受免疫聯(lián)合化療新輔助治療后，出現(xiàn)肺部病灶明顯縮小，但縱隔及肺門淋巴結(jié)增大，根據(jù)iRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可以判斷為iUPD。免疫治療有存在假性進(jìn)展的可能性，機(jī)制包括免疫反應(yīng)延遲，由免疫治療引發(fā)的大量免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步引起局部顯著的組織反應(yīng)，造成影像學(xué)上有增大，其實(shí)并不是腫瘤成分增大。實(shí)體瘤發(fā)生假性進(jìn)展的概率為10%左右，盡管發(fā)生率較低，但會(huì)影響臨床治療的選擇，臨床醫(yī)生仍需要給予充分關(guān)注和警惕。目前判斷是否是假性進(jìn)展，還要關(guān)注患者的癥狀改善是否加重，生活質(zhì)量是否下降等。該患者的一般情況得到改善，無(wú)癥狀加重，結(jié)合影像淋巴結(jié)增大的程度，可考慮為假性進(jìn)展?？衫^續(xù)原方案治療1周期后再次評(píng)估療效。或者是否盡早手術(shù)介人以避免發(fā)生進(jìn)一步的疾病進(jìn)展而延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，應(yīng)充分聽(tīng)取外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)評(píng)估的意見(jiàn)。

放療科：患者經(jīng)3周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療后出現(xiàn)了影像學(xué)原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的截然不同的變化評(píng)價(jià)，原發(fā)病灶縮小明顯，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有增大的趨勢(shì)，這需要考慮兩者之間PD-L1表達(dá)的時(shí)空異質(zhì)性。因此，對(duì)于這例患者，可以進(jìn)行縱隔及原發(fā)病灶的再次穿刺活檢，明確對(duì)新輔助治療反應(yīng)不一樣的原因，后續(xù)治療建議進(jìn)行手術(shù)或者放療。

治療情況

患者于2023-09-28全麻下行胸腔鏡下左肺下葉切除術(shù)+左上肺楔形切除術(shù)+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后常規(guī)病理示（左肺惡性腫瘤新輔助治療后）：①（左下）肺結(jié)節(jié)型（瘤體4.5cm×3.5cm×3cm)中-低分化鱗狀細(xì)胞癌伴退變，緊貼臟層胸膜，間質(zhì)纖維組織增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、泡沫樣組織細(xì)胞反應(yīng)（符合新輔助治療后輕度反應(yīng)），轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)至（左下肺支氣管根部)0/2只、（左下肺內(nèi)支氣管旁）0/2只、（第4L組）0/3只、（第5組）1/1只、（第6組）0/1只，（第7組）1/1只、（第10組）1/6只淋巴結(jié)伴炭末沉著。②（縱隔胸膜結(jié)節(jié)）纖維、脂肪組織。免疫組化：ROS1(-）、c-Met(-)、NapsinA(-)、TTF-1(-）、CK5/6(+）、P40(+）、P63(+）、CK7（-）、Sy(-)、CD56(-）、CgA(-）、Ki-67(+,60%)。備注：①（左下）肺支氣管切緣及（部分左上肺舌段）肺斷端均為陰性。②片內(nèi)未見(jiàn)明確的神經(jīng)侵犯及脈管瘤栓。

第三次MDT討論：局部晚期肺癌根治性手術(shù)切除后下一步如何治療？

腫瘤內(nèi)科：手術(shù)后的分期為ⅢA期，有輔助治療的指征，考慮患者術(shù)前曾行3周期免疫聯(lián)合化療，肺部腫塊縮小，考慮治療有效，圍手術(shù)期化療已結(jié)束。關(guān)于是否進(jìn)行免疫輔助治療，目前的數(shù)據(jù)都還在研究探索中，可反復(fù)征求患者及家屬的治療意愿?？紤]到臨床研究要求，可繼續(xù)進(jìn)行免疫單藥輔助治療。

放療科：雖然2020年歐洲LUNGART隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果提示非小細(xì)胞肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后進(jìn)行輔助放療后沒(méi)有改善生存，但是該患者有多個(gè)局部復(fù)發(fā)高危因素：鱗癌、縱隔多站、多顆淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于這樣的患者，我們依然建議進(jìn)行術(shù)后輔助放療。但是患者目前入組臨床研究，根據(jù)研究要求繼續(xù)進(jìn)行免疫藥物維持治療也是可行的選項(xiàng)。

治療情況患者自2023-10-29開(kāi)始接受免疫藥物靜滴Q3W治療。2024年10月復(fù)查時(shí)，患者的疾病未見(jiàn)進(jìn)展。

總結(jié)

對(duì)于有潛在根治性切除機(jī)會(huì)的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，新輔助治療是受到高度推薦的治療方式。有許多研究對(duì)于新輔助治療的方式進(jìn)行了探素，如新輔助化療、新輔助放化療和新輔助靶向治療等。最終，新輔助化療以其在療效、副作用和對(duì)圍手術(shù)期影響等方面的優(yōu)勢(shì)成為指南首先推薦的新輔助治療方式。但隨著抗腫瘤治療逐漸進(jìn)人免疫時(shí)代，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌的治療中逐漸獲得了應(yīng)用。免疫治療最早應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌，免疫治療聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的單純化療。在這之后，免疫治療逐漸將目標(biāo)人群轉(zhuǎn)向局部晚期患者。根據(jù)NADIM研究，免疫聯(lián)合化療能夠使超過(guò)70%的患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解，85%的患者達(dá)到主要病理緩解這一效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的單純新輔助化療。因此，免疫治療在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的前景值得期待。