日前，來自密西根大學等機構(gòu)的科學家在《自然》雜志上報告稱，他們發(fā)現(xiàn)：在造血干細胞中推動增殖的突變往往會導(dǎo)致其喪失干細胞特性。然而一種常見的致癌突變似乎同時促進了干細胞增殖和自我更新。

    當干細胞進行細胞分裂時，它可以生成分化細胞或是自我更新產(chǎn)生更多的干細胞。由于研究者們認為干細胞是許多癌癥類型的起源細胞，了解這一決策的控制者成為干細胞和癌癥研究中的一個核心問題。在造血干細胞形成成熟血細胞的過程中，常以干細胞喪失自我更新能力為代價，通過階段性增殖和分化過程而生成血細胞。

    那么，當干細胞獲得一種致癌突變時這一決策會如何發(fā)生改變？以往的研究表明促進造血干細胞增殖的突變，往往會降低細胞的自我更新能力。而在新研究中，密歇根大學的研究人員報告稱，包括一種NRas蛋白活化突變的造血干細胞不僅加快了增殖，也提高了自我更新。

    NRas是Ras蛋白家族的一個成員，它在許多不同的情況下傳送細胞增殖和存活信號，也常常在癌細胞中發(fā)生突變組成性激活。論文的主要作者李清和同事們在小鼠中發(fā)現(xiàn)，在造血干細胞中一個活化的NRas基因突變體表達導(dǎo)致了更多的細胞進入細胞周期。與以往的研究結(jié)果相一致，當將NRas突變造血干細胞和正常造血干細胞移植到耗盡HSC的小鼠體內(nèi)時，前者重建造血作用的能力強于后者。然而，令人驚訝的是研究人員還發(fā)現(xiàn)，相比于正常細胞NRas突變造血干細胞可連續(xù)多輪移植到小鼠體內(nèi)，證實其自我更新增強。

    為了確定突變的NRas信號分子促進造血干細胞增殖并提高自我更新潛能的機制，李清等利用了一種表達熒光“報告”蛋白的NRas表達造血干細胞，因此他們可通過隨時間減弱的熒光來監(jiān)測細胞分裂。值得注意的是，他們觀察到了兩種不同的反應(yīng)：突變NRas減少了一個造血干細胞亞群的細胞分裂并提高了其自我更新潛能，但卻促進了另一個亞群分裂并降低了它的自我更新潛能。這些研究結(jié)果表明，造血干細胞對NRas激活產(chǎn)生了雙向響應(yīng)。

    作者們研究了造血干細胞中NRas下游的信號通路，觀察到不僅如預(yù)期那樣有MEK–ERK激酶信號通路激活，還有STAT5信號通路激活，值得注意的是，在NRas突變造血干細胞中除去STAT5基因的一個拷貝抑制了增殖和自我更新增高，表明STAT5有可能不僅是消滅快速增殖的細胞亞群，也是破壞自我更新增強因此更加處于靜息狀態(tài)的那些細胞的一個治療靶點。由于過去證實STAT5與Ras驅(qū)動的造血系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)，僅抑制MEK會對細胞周期中的造血干細胞造成不同的影響，這些結(jié)果尤其有趣。通常，在Ras信號通路激活的小鼠模型中MEK失活未必會消除突變造血干細胞。新研究結(jié)果表明在造血干細胞中突變NRas誘導(dǎo)了異常信號，在臨床上有可能能夠利用這一點。

    越來越多的文獻表明，造血干細胞具有功能異質(zhì)性和多樣性。在最原始的造血干細胞中，一些準備增殖和分化，而另一些則被編程維持靜息態(tài)，這些細胞群處于一種動態(tài)平衡中。眾所周知，個別的造血干細胞并不具有完全相同的譜系潛能。新研究確定的這種雙向效應(yīng)可通過這種功能異質(zhì)性進行解釋，一些細胞對突變產(chǎn)生反應(yīng)提高了它們的自我更新潛能和靜息狀態(tài)，另一些則提高了增殖和分化。由此導(dǎo)致了這樣一個問題：這樣的雙向行為是隨機反應(yīng)的結(jié)果還是可確定的造血干細胞亞群以一種可預(yù)測的方式做出反應(yīng)所決定。根據(jù)近期來自正常造血干細胞的數(shù)據(jù)，研究人員猜測是后者，但還需要進一步的研究進行測試。

    另一個有趣的問題則是活化突變的這種雙向效應(yīng)是NRas所獨有，或者也是其他致癌突變的特征？越來越明顯的是，細胞環(huán)境可以影響對于致癌突變的反應(yīng)。這表明僅僅知道腫瘤中存在哪些突變是不夠的，我們還必須考慮它在何時何處產(chǎn)生影響。隨著人們對腫瘤細胞中突變的了解增多，將需要進行功能分析評估這些突變，以獲得特異細胞類型以及發(fā)育特異時間點這些突變的更精確的效應(yīng)圖像。這將進一步增進我們對于癌癥中復(fù)雜細胞異質(zhì)性的了解。