一、企業(yè)現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)情況

    2013年12月21日至27日，食品藥品監(jiān)督管理總局派出檢查組，對深圳康泰公司進(jìn)行了全面檢查。中國食品藥品檢定研究院對涉及到的8批次康泰公司乙肝疫苗進(jìn)行了檢驗(yàn)。現(xiàn)場檢查和先期送檢的2批產(chǎn)品檢驗(yàn)工作結(jié)束后，食品藥品監(jiān)管總局召開了乙肝疫苗檢查檢驗(yàn)情況研判會(huì)，會(huì)議邀請世界衛(wèi)生組織疫苗專家，國內(nèi)疫苗領(lǐng)域知名專家參會(huì)。與會(huì)專家經(jīng)過對檢查檢驗(yàn)情況的研判，一致認(rèn)為對康泰公司的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)過程科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，結(jié)果真實(shí)可靠。

    （一）康泰公司現(xiàn)場檢查情況

    檢查組由4位長期從事疫苗認(rèn)證檢查和質(zhì)量控制的國際藥品GMP檢查員和專家組成?，F(xiàn)場檢查中，檢查組重點(diǎn)針對企業(yè)生產(chǎn)過程中是否存在污染和交叉污染，是否存在可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的改變和異常等情況，對企業(yè)的物料管理、生產(chǎn)管理、過程控制、生產(chǎn)車間、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各環(huán)節(jié)進(jìn)行了深入細(xì)致地檢查，并采集了相關(guān)原始數(shù)據(jù)。檢查組重點(diǎn)檢查了疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)涉及的8個(gè)批次產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄、偏差、變更，以及所有物料、中間產(chǎn)品、半成品、成品的檢驗(yàn)情況等。檢查組認(rèn)真比對了近3年來企業(yè)的年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報(bào)告、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、公用工程設(shè)施設(shè)備運(yùn)行情況，以及生產(chǎn)工藝參數(shù)、倉儲(chǔ)、冷鏈運(yùn)輸?shù)任募陀涗洝?br />
    經(jīng)過檢查，檢查組認(rèn)為該企業(yè)只生產(chǎn)乙肝疫苗一個(gè)品種，不存在與其他品種共線生產(chǎn)發(fā)生交叉污染的可能。該企業(yè)乙肝疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件符合要求。企業(yè)原輔料**商穩(wěn)定，三級菌種庫按規(guī)定進(jìn)行管理，產(chǎn)品生產(chǎn)和包裝按照批準(zhǔn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作，相關(guān)記錄完整。企業(yè)對生產(chǎn)過程中無菌分裝區(qū)域?qū)嵭腥虅?dòng)態(tài)監(jiān)控，經(jīng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)的檢查分析，未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致產(chǎn)品污染的情況。檢查組認(rèn)為康泰公司乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)控與注冊批準(zhǔn)的制造檢定規(guī)程一致，通過對乙肝疫苗的原液、半成品、成品進(jìn)行質(zhì)量回顧，8個(gè)批次產(chǎn)品的各項(xiàng)檢定結(jié)果、工藝參數(shù)與企業(yè)生產(chǎn)的其他批次產(chǎn)品相比較，其各項(xiàng)檢定結(jié)果均在合格范圍內(nèi)且基本穩(wěn)定，關(guān)鍵工藝參數(shù)在設(shè)定范圍內(nèi)，生產(chǎn)質(zhì)量管理符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。本次檢查未發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中有影響產(chǎn)品質(zhì)量的問題。

    （二）康泰公司乙肝疫苗檢驗(yàn)情況

    2013年12月17日，中國食品藥品檢定研究院對湖南省食品藥品監(jiān)管局送檢的深圳康泰公司2個(gè)批次乙肝疫苗進(jìn)行檢驗(yàn)。該2個(gè)批次樣品分別來自湖南省衡山縣疾控中心（批號C201207090）、湖南省常寧市疾控中心（批號C201207090）、湖南省漢壽縣疾控中心（批號C201207088）、湖南省衡山縣白果中心衛(wèi)生院（批號C201207090）和湖南省常寧市蔭田鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院（批號C201207090），合計(jì)956支。其中對衡山縣、常寧市和漢壽縣疾控中心采集的樣品進(jìn)行了全部項(xiàng)目的檢驗(yàn)，包括：鑒別試驗(yàn)、外觀、裝量、pH值、鋁含量、體外相對效力測定、無菌檢查、異常毒性檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查；因衡山縣白果中心衛(wèi)生院和常寧市蔭田鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院庫存樣品量不足，采集的樣品進(jìn)行了安全性項(xiàng)目檢查，包括：鑒別試驗(yàn)、無菌檢查、異常毒性檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查。檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該2批次樣品均符合企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)和國家藥典標(biāo)準(zhǔn)。

    中國食品藥品檢定研究院對上述2個(gè)批次樣品檢查結(jié)果與同批次產(chǎn)品批簽發(fā)時(shí)結(jié)果對比，各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯變化，檢驗(yàn)結(jié)果與批簽發(fā)結(jié)果一致，說明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

    2010年至2013年，中國食品藥品檢定研究院共對康泰公司申請批簽發(fā)的346批乙肝疫苗進(jìn)行了資料審核和檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定，且各批次之間數(shù)據(jù)具有較好的一致性，表明生產(chǎn)工藝成熟穩(wěn)定。為了保證疫苗安全有效，食品藥品監(jiān)管部門連續(xù)2年對乙肝疫苗進(jìn)行了市場抽驗(yàn)。2011年抽取4家企業(yè)16批乙肝疫苗，其中康泰公司疫苗6批；2012年抽取4家企業(yè)24批乙肝疫苗，其中康泰公司疫苗4批。抽取樣品全部進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

    綜合上述檢驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)回顧分析情況，未發(fā)現(xiàn)康泰公司生產(chǎn)的乙肝疫苗存在質(zhì)量問題。

    二、病例調(diào)查及相關(guān)工作進(jìn)展情況

    （一）病例分析情況

    2013年12月13日至19日報(bào)告的5例懷疑與接種康泰公司乙肝疫苗有關(guān)病例，4例死亡病例初步判斷與接種疫苗無關(guān)，待完成尸檢等相關(guān)工作后，將做出最終診斷；1例重癥已康復(fù)出院，該病例不排除疫苗引起的異常反應(yīng)（過敏性休克）。暫停使用康泰公司全部乙肝疫苗后，12月20日至31日期間，各地又報(bào)告了13例懷疑接種康泰公司乙肝疫苗死亡病例，均為12月20日以前接種過乙肝疫苗。據(jù)了解，至少8例病例死亡原因已有明確臨床診斷，家長在看到媒體報(bào)道后，懷疑與疫苗接種有關(guān)，要求重新進(jìn)行診斷。經(jīng)專家組再次診斷，目前9例已明確診斷，與接種疫苗無關(guān)；其他4例初步判斷也與接種疫苗無關(guān)，待完成尸檢等相關(guān)工作后，將做出最終診斷。

    對以上18例病例流行病學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，病例呈多樣化的臨床表現(xiàn)，主要死因包括重癥肺炎、窒息、腎功能衰竭、重型小兒腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎、胎糞吸入綜合征、嬰兒猝死、先天性心臟病等，缺乏同一性；病例分布在9個(gè)省18個(gè)不同縣區(qū)；除湖南省有2例死亡病例（死因分別為重癥肺炎和嬰兒猝死）接種同一批號疫苗外，其余病例接種的疫苗批號不同。另外，報(bào)告病例的死因構(gòu)成與我國5歲以下兒童死亡監(jiān)測系統(tǒng)報(bào)告的嬰兒死因構(gòu)成無顯著差異。

    引起疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)的原因主要有5種，包括疫苗質(zhì)量問題、接種操作問題、個(gè)體異常反應(yīng)問題、偶合其他疾病問題和心因性反應(yīng)問題。病例的調(diào)查也是圍繞這些問題展開。此次報(bào)告病例不存在心因性反應(yīng)問題。從各地調(diào)查結(jié)果看，接種單位和人員資質(zhì)符合要求，疫苗儲(chǔ)存、運(yùn)輸符合規(guī)定，接種環(huán)節(jié)符合操作規(guī)范。

    （二）衛(wèi)生計(jì)生委主要工作情況

    主要采取了以下措施：一是接到報(bào)告后當(dāng)日派出中國疾控中心專家赴湖南省現(xiàn)場協(xié)助開展病例的調(diào)查工作。指導(dǎo)地方開展疫苗儲(chǔ)運(yùn)、人員資質(zhì)和疫苗接種等各個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)查。二是迅速開展異常反應(yīng)監(jiān)測調(diào)查、接種率應(yīng)急監(jiān)測、技術(shù)指導(dǎo)等工作。三是指導(dǎo)各地做好乙肝疫苗**調(diào)劑，要求各地繼續(xù)做好乙肝疫苗接種工作。中國疾控中心也緊急下發(fā)通知，指導(dǎo)各地乙肝疫苗替代使用。四是組織臨床（新生兒急救、兒科、小兒呼吸、兒科重癥醫(yī)學(xué)、肝病等）、流行病、疫苗學(xué)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測等方面的專家，本著科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、負(fù)責(zé)的態(tài)度，對病例逐一進(jìn)行會(huì)診分析，指導(dǎo)地方做好病例的調(diào)查診斷工作。五是中國疾控中心就本次事件對接種率的影響進(jìn)行監(jiān)測，開展公眾對預(yù)防接種安全信任度調(diào)查。六是召開媒體通氣會(huì)，主動(dòng)接受媒體訪談，就社會(huì)和媒體關(guān)注的問題進(jìn)行解答，并利用有關(guān)網(wǎng)站宣傳普及乙肝防止和疫苗接種相關(guān)知識。

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