光遺傳學(xué)誕生后的頭十年，大大推動(dòng)了人們對(duì)正常和病理性神經(jīng)回路的理解。今后的十年，光遺傳學(xué)將迎來(lái)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的聯(lián)姻，為疾病治療帶來(lái)新的機(jī)遇。
 

    日前，來(lái)自倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）與倫敦國(guó)王學(xué)院（King's College London）的研究人員像人們展示了這樣一個(gè)范例，他們將光遺傳學(xué)工具與再生醫(yī)學(xué)知識(shí)結(jié)合起來(lái)，在周?chē)窠?jīng)損傷的小鼠模型中恢復(fù)了肌肉的功能。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)面臨的第一個(gè)問(wèn)題是，如何在目的細(xì)胞群體中實(shí)現(xiàn)視蛋白 opsin 的穩(wěn)定表達(dá)。 研究人員對(duì)小鼠的胚胎干細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，使其穩(wěn)定表達(dá) ChR2 蛋白， ChR2 是一種對(duì)藍(lán)光敏感的陽(yáng)離子通道。隨后他們?cè)隗w外誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化，形成具有光遺傳學(xué)活性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。當(dāng)這些 ChR2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受到藍(lán)光照射時(shí)，就會(huì)被激活。
 

    研究人員通過(guò)結(jié)扎坐骨神經(jīng)，構(gòu)建了肌肉失去神經(jīng)支配的小鼠模型，并將含有 ChR2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的擬胚體移植到小鼠體內(nèi)。他們將這些小鼠麻醉，用藍(lán)光照射移植位點(diǎn)，成功恢復(fù)了小鼠腿部肌肉的功能。研究顯示，移植的 ChR2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元能夠在小鼠體內(nèi)生存和成熟，幫助小鼠重新控制腿部肌肉。他們指出，這種光遺傳學(xué)**可以實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)單位的“有序募集”,與正常的生理活動(dòng)非常類(lèi)似。而采用電**時(shí)，運(yùn)動(dòng)單位的募集往往是逆向或隨機(jī)的。

    這項(xiàng)研究開(kāi)辟了許多新的研究方向，例如可以嘗試在非麻醉的小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)光激活的肌肉功能恢復(fù)。要在自由活動(dòng)的動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行持續(xù)的光遺傳學(xué)**，就需要使用植入性的長(zhǎng)期發(fā)光裝置。
 

    這項(xiàng)最新研究顯示， ChR2 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的終板（endplate）存在一定畸形，這可能是因?yàn)橐浦埠蟮纳窠?jīng)元一開(kāi)始并沒(méi)有活性。而長(zhǎng)期性的植入裝置，可以在移植后立刻激活神經(jīng)元，避免這樣的畸形。另外，如何讓移植神經(jīng)元長(zhǎng)期存活，也是一個(gè)重要的問(wèn)題。

    研究人員描述的這種細(xì)胞移植方案也可以用來(lái)治療其他類(lèi)型的神經(jīng)學(xué)疾病。不過(guò)，在成功實(shí)現(xiàn)光遺傳學(xué)治療之前，人們還需要攻克一些難題。舉例來(lái)說(shuō)，人們需要將光遺傳學(xué)技術(shù)從鼠類(lèi)模型應(yīng)用到非人類(lèi)的靈長(zhǎng)動(dòng)物，尤其是大腦以外的神經(jīng)回路。在病毒載體、細(xì)胞移植法等不同遞送策略下， opsin 表達(dá)的長(zhǎng)期安全性也有待評(píng)估。此外，人們還需要開(kāi)發(fā)機(jī)體能夠耐受的植入性發(fā)光設(shè)備，進(jìn)一步改善 opsin 蛋白的光敏感性和其他特性。

    盡管前方還存在著不少挑戰(zhàn)， 這項(xiàng)研究仍舊是光遺傳學(xué)走向臨床的重要一步。