香山科學(xué)會(huì)議第248次學(xué)術(shù)討論會(huì)綜述

    癌癥已經(jīng)成為威脅人類健康的重大疾病之一，我國(guó)目前有癌癥患者約450萬(wàn)人，死亡率在30%以上，而且每年新增的患者人數(shù)高達(dá)200萬(wàn)人以上。有效地醫(yī)治癌癥已是科學(xué)研究中的當(dāng)務(wù)之急。臨床治療癌癥的方法主要是手術(shù)切除和放、化療，但是，放、化療在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，給人體正常細(xì)胞也帶來(lái)了嚴(yán)重的損傷。隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，人們開(kāi)始嘗試采用生物方法針對(duì)腫瘤發(fā)展進(jìn)程中的不同層面進(jìn)行治療并且已經(jīng)取得了令人欣喜的效果，腫瘤的生物治療及靶向治療必將成為最有前景和最活躍的領(lǐng)域。

    會(huì)議就“基因治療及病毒治療”、“RNA干擾技術(shù)”、“抗體治療”、“腫瘤干細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及可能靶標(biāo)”、“小分子靶向藥物”和“納米材料及納米技術(shù)”六個(gè)方面，從理論和技術(shù)角度進(jìn)行了廣泛深入的討論。

    一、基因治療及病毒治療

    癌癥的基因治療是一種值得探索的方案。在國(guó)際上基因治療研究處于低糜的狀態(tài)下，彭朝輝教授研究開(kāi)發(fā)的Ad-P53已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，成為國(guó)際上第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的基因治療藥物，這給我們國(guó)內(nèi)同行帶來(lái)了信心。

    目前在腫瘤基因治療載體的研究中仍以病毒載體為主。溶瘤病毒載體是一類值得關(guān)注的載體，多數(shù)常用的溶瘤病毒載體仍由腺病毒或單純皰疹病毒改建而來(lái)。

    病毒介導(dǎo)腫瘤的基因治療目前主要有兩個(gè)問(wèn)題，一是病毒顆粒在腫瘤內(nèi)的有效擴(kuò)散較低，二是攜帶基因的有效表達(dá)和作用較弱。為了提高效率，需要深入了解溶瘤病毒的分子生物學(xué)機(jī)制，在保證腫瘤特異性的基礎(chǔ)上構(gòu)建更具毒性的病毒載體，同時(shí)要有選擇性的選取治療基因以提高基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和長(zhǎng)期效應(yīng)。今年三月在加拿大召開(kāi)了第三屆國(guó)際溶瘤病毒腫瘤治療大會(huì)，目前國(guó)內(nèi)外正在研制中的溶瘤病毒有十多種，包括I型單純皰疹病毒、腺病毒、牛痘病毒和流感病毒等。溶瘤病毒的腫瘤特異性在于其能選擇性地腫瘤內(nèi)**和選擇性地感染腫瘤細(xì)胞。選用溶瘤病毒可進(jìn)行腫瘤的靶向治療，其趨勢(shì)是要尋找新的溶瘤病毒；給藥的方式逐漸傾向于靜脈注射；溶瘤病毒攜帶外源基因并且與放療、化療合用，會(huì)取得更好的效果。

    關(guān)于凋亡相關(guān)的病毒療法，將病毒的凋亡抑制基因缺失，當(dāng)其感染正常細(xì)胞時(shí)會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡程序，病毒由于宿主的凋亡而死亡；在感染腫瘤細(xì)胞時(shí)，由于腫瘤細(xì)胞本身的凋亡抑制，病毒得以**，如果病毒攜帶有凋亡誘發(fā)基因，表達(dá)的蛋白可以引起腫瘤細(xì)胞的晚期凋亡。這一想法在腺病毒及單純皰疹病毒載體中都得到了證實(shí)。

    基因治療與病毒治療均取得了一些進(jìn)展，但均無(wú)重大突破。有研究者將兩者的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，創(chuàng)造了“靶向基因-病毒治療”策略，利用改造病毒使其產(chǎn)生腫瘤靶向性，然后在它上面加上殺傷基因則成為癌癥的靶向基因-病毒治療，結(jié)果比單一基因治療或單一病毒治療的療效都好。如果加上兩個(gè)基因，選擇和利用這兩基因有互補(bǔ)作用或協(xié)同效應(yīng)，這叫做“靶向雙基因-病毒治療”策略，則可完全消滅實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤。劉新垣院士正研究雙靶向調(diào)控系統(tǒng)并加上兩個(gè)基因，稱之為“雙靶向病毒-雙基因治療”策略，已取得初步好結(jié)果并申請(qǐng)了專利，此策略可能將有很好的應(yīng)用前景。

    有位教授在題為“癌癥的基因治療用非病毒性載體研究進(jìn)展”的專題報(bào)告中指出，由于病毒載體存在缺陷，所以應(yīng)該推廣研究非病毒載體。非病毒載體的設(shè)計(jì)應(yīng)該依循更有效地復(fù)合DNA并且促進(jìn)DNA高效導(dǎo)入癌細(xì)胞，能使DNA適時(shí)離開(kāi)內(nèi)吞小體，避免進(jìn)入溶酶體，一旦載體完成輸送任務(wù)后，能與DNA分離，不會(huì)產(chǎn)生毒副作用等等原則而進(jìn)行設(shè)計(jì)。

    二、RNA干擾技術(shù)

    RNAi曾幾度被評(píng)為世界科技熱點(diǎn)新聞，RNAi技術(shù)可以非常高效地特異性抑制目的基因，這對(duì)于靶向治療非常重要。選用小干擾RNA（siRNA）相比其它抑制劑能更有效地抑制腫瘤新生血管的生成，這一點(diǎn)在許多動(dòng)物疾病模型上（包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)腸直腸癌移植模型）都得到了證實(shí)。如果能把RNA干擾技術(shù)和抗體治療結(jié)合運(yùn)用，或是聯(lián)合兩個(gè)甚至多個(gè)小干擾RNA共同針對(duì)同一目的基因的不同位點(diǎn)都將在抑制腫瘤血管生成上取得突破性進(jìn)展。

    “基于RNA干擾的腫瘤靶向治療”的專題報(bào)告指出，用RNAi技術(shù)可以根據(jù)不同病情，設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案。針對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控分子中的不同位點(diǎn)而設(shè)計(jì)的小干擾RNA均能對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的生長(zhǎng)抑制作用。

    三、抗體治療

    抗體是目前靶標(biāo)最明確的特異靶向藥物，已經(jīng)擁有巨大的市場(chǎng)，被FDA批準(zhǔn)上市的8個(gè)用于腫瘤治療的靶向抗體均是全長(zhǎng)抗體。但抗體有不易進(jìn)入實(shí)體瘤的困難，且目前全長(zhǎng)抗體的生產(chǎn)要用10-15噸反應(yīng)罐，而且用量需數(shù)百毫克一次，故價(jià)格極貴，一般人用不起。錢(qián)其軍教授提出的“全長(zhǎng)抗體基因治療腫瘤”的方案，一個(gè)腺病毒載體即可代替10-15噸反應(yīng)罐，在鼠身上已取得成功，如在人身上也能成功將是抗體生產(chǎn)中的一場(chǎng)重大***。會(huì)議雖然對(duì)此提出了一些質(zhì)疑，但無(wú)疑這是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域。

    人類蛋白質(zhì)抗體資源庫(kù)的構(gòu)建，目前，全球單克隆抗體已多于100,000種，工程抗體多于1,000種，診斷和治療用抗體約500種，正在進(jìn)行臨床的抗體有100余種。人類蛋白組抗體計(jì)劃要求五年內(nèi)要制備針對(duì)80%的人類蛋白質(zhì)抗體（至少確定一個(gè)表位），十年內(nèi)要制備所有人類蛋白質(zhì)的抗體（至少確定兩個(gè)表位），這就需要發(fā)展大規(guī)模高通量抗體制備技術(shù)。目前主要有三種高通量抗體制備技術(shù)，即雜交瘤技術(shù)；工程抗體和人記憶B細(xì)胞分選技術(shù)。截至2004年，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了22個(gè)治療型抗體藥物上市，與此同時(shí)，我國(guó)也已有8個(gè)抗體藥物批準(zhǔn)上市。臨床治療數(shù)據(jù)顯示，32%的腫瘤患者是使用抗體治愈的。隨著抗體制備技術(shù)的完美，抗體藥物的大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用將會(huì)把生物制藥產(chǎn)業(yè)推向新**。

    四、腫瘤干細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞及可能靶標(biāo)

    干細(xì)胞包括胚胎干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。在這方面已有多年研究經(jīng)驗(yàn)并取得了一系列成果。目前已在白血病、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中證實(shí)存在腫瘤干細(xì)胞，它只占腫瘤細(xì)胞的0.01%，對(duì)放、化療不敏感，為腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因，即使99.99%的腫瘤細(xì)胞已被消滅，但這0.01%的細(xì)胞卻成為腫瘤復(fù)發(fā)的根本原因。與會(huì)的許多學(xué)者認(rèn)為，腫瘤組織具有較強(qiáng)異質(zhì)性，其中存在一群增殖及**能力比較強(qiáng)的細(xì)胞，這群細(xì)胞被稱為腫瘤干細(xì)胞或side population細(xì)胞（SP細(xì)胞）。韓偉教授在“腫瘤干細(xì)胞——腫瘤靶向治療新方向”的專題報(bào)告中，基于腫瘤干細(xì)胞的概念，還提出了建立于腫瘤干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境干細(xì)胞和微環(huán)境細(xì)胞之間的腫瘤干細(xì)胞生物穩(wěn)定性假說(shuō)。但也有學(xué)者認(rèn)為這種增殖及**能力較強(qiáng)的細(xì)胞只是一種功能性概念，腫瘤干細(xì)胞是否廣泛存在于各種實(shí)體瘤仍有爭(zhēng)議。

    “腫瘤基質(zhì)細(xì)胞——癌癥治療的新靶標(biāo)”的專題報(bào)告中介紹了Paget提出的“種子－土壤”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是“種子”（癌細(xì)胞）在適宜的“土壤”（基質(zhì)環(huán)境）中生長(zhǎng)發(fā)展的結(jié)果。以巨噬細(xì)胞為例，說(shuō)明基質(zhì)的異常在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起著十分重要的作用，“重建”正常的基質(zhì)可以抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)并逆轉(zhuǎn)其惡性程度，基質(zhì)有望成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。

    五、小分子靶向藥物

    對(duì)于小分子藥物靶點(diǎn)治療中的特異性（specific）和非特異性（nonspecific）還有待研究。劉新垣院士建議，可以將nonspecific理解為“泛”特異靶向性，盡管小分子藥物靶標(biāo)非常專一，但專一是否為最佳還有待商榷，而且小分子藥物可能還存在其它尚未認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制，這也有可能導(dǎo)致小分子藥物的“泛靶向性”成為腫瘤治療中的最佳選擇之一。許多學(xué)者認(rèn)識(shí)，對(duì)于某些特異性部位，如腦，小分子藥物或許是一個(gè)重要選擇，因?yàn)榇蠓肿铀幬锟赡苡捎谘X屏障而進(jìn)不到這些部位。

    六、納米材料及納米技術(shù)

    納米粒由于在體內(nèi)具有長(zhǎng)循環(huán)、隱形和主體穩(wěn)定等特點(diǎn)，已被證明是抗腫瘤藥物的良好載體。納米粒能有效地減少被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞吞噬；可以通過(guò)毛細(xì)血管及血腦屏障并被細(xì)胞組織吸收；可以控制藥物在靶向部位的釋放、減少藥物用量、增強(qiáng)療效并降低毒性；能避免藥物活性喪失，有利于藥物的貯藏和運(yùn)輸。根據(jù)磁性納米粒子的基本原理，磁性靶向定位治療是近幾十年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的癌癥治療手段，可以減輕藥物對(duì)正常組織的毒副作用并加強(qiáng)藥效。該方法有望逐步代替全身化療，成為一種高效的、安全可靠的癌癥治療手段。

    腫瘤的靶向一般可分為被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向。一些具有特定尺寸的納米材料在人體有關(guān)臟器中的分布呈現(xiàn)明顯的被動(dòng)靶向特點(diǎn)，同時(shí)，利用分子組裝結(jié)合特點(diǎn)的分子靶點(diǎn)可形成一定的主動(dòng)靶向。部分學(xué)者還介紹到將磁性納米材料與抗體相結(jié)合，一方面通過(guò)磁場(chǎng)將藥物載體“宏觀”地靶向到器官中去，當(dāng)撤去磁性后，依靠抗體實(shí)現(xiàn)“微觀”靶向。通過(guò)雙重靶向，實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的嚴(yán)格靶向治療。