基因組測序在了解癌癥的起源方面提供了有利信息。研究表明，每種腫瘤都擁有成千上萬的沒有表現(xiàn)在患者生殖細胞系的基因（及表觀基因）變化。但是這些變化只有一小部分是“驅(qū)動基因”,即該基因突變時可賦予腫瘤細胞以超越周圍細胞的生長優(yōu)勢。剩余的突變的基因叫做“過路基因”.人類基因組中的20,000基因中只有約200個基因可作為一般癌癥的驅(qū)動基因。更重要的是，這些基因似乎通過有限的調(diào)節(jié)細胞生長和命運的通路來發(fā)揮作用。

    在成人實體腫瘤中，只有區(qū)區(qū)三個驅(qū)動基因的變化似乎足以使細胞進化為晚期癌癥。

    科學家已經(jīng)對癌前病灶和癌癥病灶的4個代表性癌癥類型進行了基因分析。這4種類型的癌癥包含了各種上皮細胞癌癥亞型、器官和誘發(fā)因素。從這些數(shù)據(jù)中，我們可以獲得幾個重要的基本原理。

    腫瘤演化“三部曲”

    1.突破階段

    首先，腫瘤的演化經(jīng)過3個階段。在突破階段，細胞獲得驅(qū)動基因突變并且開始異常增殖。要許多細胞分裂，并且許多年之后，才能達到臨床可以觀察到的增殖。比如，皮膚上的痣和腸道的小腺瘤只有當通過外觀檢查和結(jié)腸鏡容易的分辨出他們時才能被發(fā)現(xiàn)。生長在器官內(nèi)部的相似大小的病灶是無法在臨床上檢查到的。

    2.擴張階段

    接下來的擴張階段是由第二個驅(qū)動基因突變引起，這種突變能使細胞無論在多么低濃度的生長因子、營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣以及是否有合適的細胞之間的相互接觸的情況下，均能在它的局部環(huán)境中旺盛生長。目前已知的癌癥突變率顯示，細胞的第二個突變是不太可能發(fā)生在沒有細胞數(shù)量大量增加的情況下。因此，疾病進展的可能性依賴于突變率和可以獲得另一個突變的細胞的數(shù)量。
 

    圖中展示了基因變異導致4種主要的癌癥類型的例子。每一個基因符號都代表了一條信號通路。比如，APC代表了由APC調(diào)控的信號通路。腫瘤抑制基因的基因或表觀遺傳學失活可以導致該通路的一個“突變”,或者該通路的一個致癌基因激活也同樣能導致該通路的一個“突變”.人類**瘤病毒致病株可以使TP53和RB通路失活而啟動信號通路的破壞階段。

    3.浸潤階段

    細胞的第一個和第二個突變導致細胞異常增殖和紊亂的細胞群結(jié)構(gòu)，這種狀態(tài)下的腫塊就是我們所說的良性腫瘤。接下來的突變能使細胞獲得侵入正常組織和在其他環(huán)境中生長的能力；這樣的細胞就是惡性癌細胞。啟動突破階段的突變具有特異性——數(shù)量有限的生長調(diào)控通路似乎可以讓特定的細胞形成腫瘤（neoplasia）。隨著腫瘤進展，細胞似乎逐漸失去這種特異性，所以，大量驅(qū)動基因可以使細胞從擴張階段轉(zhuǎn)化為侵襲階段（如圖）。重要的是要把驅(qū)動基因突變看作在信號通路的水平而不是在個體基因的水平。比如，結(jié)直腸癌由腺瘤息肉大腸桿菌（APC）通路的基因突變引發(fā)，而該通路的基因不僅包括APC,還包括CTNNB1、SOX9、TCF7L1、TCF7L2和AMER1.正如Shain等人的研究那樣，調(diào)控相同信號通路的BRAF和NRAS突變在黑色素瘤中以互斥的方式的存在，對細胞產(chǎn)生相似的影響。驅(qū)動基因的突變發(fā)生順序也十分重要。比如，RAS信號通路突變是胰腺導管腺癌和黑色素瘤發(fā)生的啟始事件，而在結(jié)直腸癌中則發(fā)生在疾病較晚階段。如果KRAS基因突變發(fā)生在正常結(jié)腸上皮細胞，可能會形成“息肉”,但是不太可能會發(fā)展為癌癥。事實上，大部分增生**肉攜帶KARS突變，而不攜帶APC突變，這樣的增生**肉往往是相對無害的。

    此外，不同癌癥有不同的生長調(diào)控通路。某些改變的信號通路可能在不同癌癥類型中存在；比如，調(diào)控TP53、RAS和PIK3CA的基因突變可以驅(qū)動許多類型癌癥的發(fā)生（如圖）。相反地，APC、BRCA和HH（hedgehog）通路的基因的突變只在較少的癌癥類型中存在。

    關(guān)于轉(zhuǎn)移

    雖然科學家進行了大量的努力，但是沒有發(fā)現(xiàn)哪種基因變異是惡性原位腫瘤發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶的必需突變?？梢越櫿＝M織的腫瘤細胞（也就是惡性腫瘤細胞）很可能已經(jīng)具備了轉(zhuǎn)移的能力。但是在浸潤階段開始之后，似乎不會立即發(fā)生轉(zhuǎn)移，因為癌細胞轉(zhuǎn)移是個十分低效的過程。越多的浸潤期細胞存在，那么這些癌細胞中的一個成功地轉(zhuǎn)移到另一個器官并且生長為臨床上病灶的概率就越大。