枯木逢春的多粘菌素
2021-09-01 03:00
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來源：醫(yī)學用藥參考
作者：醫(yī)****考
責任編輯：醫(yī)學用藥參考
[導讀] 近年隨著多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染發(fā)生率的不斷上升，過去因為毒性大而被摒棄的多黏菌素又重新回到臨床上使用，如今他又有哪些應用了呢？
多黏菌素(又稱黏菌素)類抗生素是從多黏芽孢桿菌培養(yǎng)液中分離出的一類多肽類抗生素，有多黏菌素A、B、C、D、E、5種，目前在臨床應用有多黏菌素B和E的硫酸鹽和甲磺酸鹽(CMS)。由于多黏菌素腎毒性大，應用非常少，但近年來，隨著多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌感染發(fā)生率的不斷上升，由于多黏菌素對多重耐藥和廣泛耐藥革蘭陰性桿菌有著良好的療效，在臨床上應用開始逐漸增多。目前認為多黏菌素主要通過以下幾方面發(fā)揮抗菌作用：1、黏菌素分子中的聚陽離子環(huán)與革蘭陰性桿菌細胞膜上的磷酸基結合，致細胞膜通透性增加，細胞內的嘌呤、嘧啶等小分子物質外漏，細菌膨脹、溶解死亡；2、可經囊泡接觸途徑，使細胞內外膜之間的成分交叉，引起滲透不平衡，導致細菌膨脹、溶解；3、氧化應激反應導致羥自由基的積累，破壞細菌的DNA；多黏菌素B與多黏菌素E在抗菌譜上基本保持一致，屬窄譜抗菌藥物，對絕大多數革蘭陰性桿菌有較好的活性，如對銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、氣單胞菌屬、大腸埃希菌、腸桿菌等。而對流感嗜血桿菌、嗜肺軍團菌、沙門菌屬和志賀菌屬抗菌活性欠佳。多黏菌素最低抑菌濃度(MIC)折點值詳見下表。注：CLSI為2019年美國臨床和實驗室標準協(xié)會，EUCAST為歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會。
多黏菌素B主要通過非腎途徑清除，尿中的原型藥物＜1%，腎功能不會影響多黏菌素B血漿濃度。多黏菌素E常用劑型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸鹽(CMS)，CMS主要通過腎臟清除，而硫酸黏菌素(即多黏菌素E)主要通過腎臟以外的途徑清除。詳見下圖。臨床使用多黏菌素時一般不單獨應用，應根據不同感染部位、不同病原菌及藥敏情況聯合其他抗菌藥物。對于多重耐藥菌(MDR)的不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)/呼吸機相關性肺炎(VAP)患者患者，建議靜脈應用抗菌藥物聯合霧化吸入多黏菌素輔助治療；對于廣泛耐藥菌(XDR)的不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、腸桿菌導致的HAP/VAP患者，建議多黏菌素靜脈注射聯合霧化吸入治療。常見霧化給藥方式為：多黏菌素B50mg溶于5mL無菌注射用水中，每12h1次；多黏菌素E30～60mg黏菌素活性基質(CBA)溶于2～4mL生理鹽水中，每8～12h1次，應現用現配。對于全身用藥48～72h仍未取得預期效果的碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌(特別是不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和腸桿菌)所致的腦室炎或腦膜炎，建議每天腦室內或鞘內注射5mg(50kU)多黏菌素B或125kUCMS(約4.1mgCBA)。首選腦室注射；鞘內注射時應注意采用按摩注射法緩慢推注，注意發(fā)生局部刺激的可能。對于碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌的血流感染，可選擇多黏菌素聯合藥敏結果敏感的1個或多個抗菌藥物治療；若沒有敏感的藥物，建議聯合1種或2種MIC靠近折點的抗菌藥物治療。有研究顯示，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌血流感染的28d病死率高達39%，其中多黏菌素或替加環(huán)素聯合碳青霉烯類藥物治療的28d病死率為12.5%，而多黏菌素單藥治療的病死率為57.1%。與多黏菌素單藥治療相比，基于多黏菌素的聯合治療有更高的微生物清除率和治愈率。多黏菌素B由于制劑單一臨床使用過程中劑量單位轉化相對簡單，多黏菌素B1mg相當于10kU；而多黏菌素E的劑量換算相對復雜，以CBA為單位計算時，多黏菌素E1mgCBA＝2.4mgCMS；1mgCMS＝12.5kUCMS。多黏菌素B的負荷劑量為2.0～2.5mg/kg(相當于20～25kU/kg)，輸注時間1h；在12～24h后給予維持劑量2.5～3.0mg·kg-1·d-1，分2次給藥，持續(xù)輸注1h以上，不需要根據腎功能調整給藥劑量。多黏菌素E負荷劑量為5mg/kgCBA，最大劑量不超過300mgCBA，持續(xù)靜脈輸注0.5～1.0h以上；在12～24h后給予維持劑量2.5~5.0mg·kg-1·d-1CBA，分2～4次給藥。腎功能不全患者，應根據腎功能調整每日給藥劑量，詳見下表注：CLcr為肌酐清除率；a為校正體重估算的CLcr；b為針對CLcr范圍窄的患者，為了達到理想的多黏菌素E平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css，avg)2mg/L；c為分2次輸注，間隔12h。多黏菌素的主要不良反應是腎毒性、神經毒性及色素沉著，以腎毒性最常見。發(fā)生腎毒性時多黏菌素E需調整劑量，而多黏菌素B無需調整劑量，多數在停藥后腎功能可恢復。神經毒性較腎毒性少見，主要是頭暈及共濟失調、面部潮紅、嗜睡等；鞘內給藥可見腦膜刺激癥狀，如發(fā)熱、頭疼、頸部僵硬、腦脊液中細胞計數和蛋白升高。靜脈注射多黏菌素B后可導致色素沉著，發(fā)生率為8%～15%,色素沉著不會影響治療效果，部分患者在停藥后膚色可恢復。使用多黏菌素不僅需注意不良反應的發(fā)生以下情況也需避免使用。2、避免與筒箭毒堿肌肉松弛劑和其它神經毒性藥物（醚、筒箭毒堿，琥珀酰膽堿，加拉明、十甲季銨和檸檬酸鈉）合用，可能導致呼吸制，如果出現呼吸麻痹癥狀，應給予呼吸輔助，停用藥物。3、避免與氨基糖苷類、萬古霉素等其他腎毒性藥物合用。[1] 孟現民,董平,張永信. 多黏菌素類抗生素[J]. 上海醫(yī)藥,2015(23):3-7.[2] 鈕曉淑,胡昌勤,常艷. 多黏菌素類抗生素的研發(fā)沿革與現狀[J]. 中國藥師,2021,24(5):936-940. DOI:10.3969/j.issn.1008-049X.2021.05.031.[3] 中國研究型醫(yī)院學會危重醫(yī)學專業(yè)委員會,中國研究型醫(yī)院學會感染性疾病循證與轉化專業(yè)委員會. 多黏菌素臨床應用中國專家共識[J]. 中華危重病急救醫(yī)學,2019,31(10):1194-1198. DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2019.10.003.
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