他汀作為調脂治療的基石地位不可替代，但隨著時間的推移，他汀類藥物的一些不足突顯出來。例如，有四分之一以上的高LDL-C患者調脂不達標，他汀升***DL-C能力有限，劑量翻倍受到6%法則制約，以及肝酶、肌酶升高的不良反應等。因此，探索他汀類藥物以外降低LDL-C的新途徑成為擺在人們面前的重要挑戰(zhàn)。近年來，有關他汀以外調脂藥物的臨床試驗主要集中在以下三個方面。
 

    一、煙酸

    2011年在《新英格蘭雜志》發(fā)表了AMI-HIGH試驗的研究結果，緩釋煙酸1500mg-2000mg/d +辛伐他汀40-80mg/d +依折麥布10mg/d與僅用辛伐他汀+依折麥布相比，主要終點事件發(fā)生率分別為16.4%和16.2%,緩釋煙酸未帶來心血管獲益。

    2013ACC發(fā)布了HPS2-THRIVE的最終研究結果，緩釋煙酸加拉羅匹倫（laropiprant,抗顏面潮紅）復方制劑在LDL-C水平控制良好的患者與他汀比較，煙酸組的不良事件風險每1000例患者中有30例，糖尿病并發(fā)癥的絕對風險增加了3.7%,新發(fā)糖尿病的風險增加了1.8%,感染風險增加了1.4%,出血風險、包括中風的出血風險增加了0.7%,還增加了胃腸道、肌肉、皮膚等不良反應，促進了心力衰竭的發(fā)生，沒有減少主要血管事件風險，試驗宣布失敗。（詳見報道：HPS2-THRIVE試驗結果引關注）

    緩釋煙酸的研究結果雖然為陰性，且規(guī)模大，花費高，但對于發(fā)現(xiàn)一個藥物是否具有預防心血管疾病的作用具有重要的臨床意義。

    二、CETP抑制劑

    2012年在美國AHA會議上公布了Dal-OUTCOMES 3期臨床研究結果。在對第二代CETP（膽固醇轉運蛋白）抑制劑Dalcetrapib試驗進行了一項分析后認為，這種HDL-C促進劑盡管升***DL-C接近72%,但沒有明顯減少心血管不良事件。2005年，美國輝瑞公司曾停止了力圖證明升***DL-C會對動脈硬化事件產生影響的ILLUMINATE（應用了CETP抑制劑torcetrapib）調脂治療試驗。當時的研究結果揭示，torcetrapib增加了心血管疾病的發(fā)病率和死亡率風險。

    目前還有兩種CETP抑制劑：evacetrapib和anacetrapib正在進行3期臨床試驗，主要觀察其對心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響。令人擔憂的是小幅升高的血壓信號可能是此類藥物的類效應。但在已進行的大型臨床試驗中正在應用的anacetrapib和evacetrapib,并沒有表現(xiàn)出增加心血管不良事件的傾向。它們能大幅度地降低LDL-C和VLDL-C,而且較dalcetrapib更大幅度地升高了HDL-C.

    此外，對血壓的不利影響可能與在他汀和其它心血管保護藥物治療理想的患者中HDL-C僅升高幅度不夠有關；另外，CETP抑制劑可能會產生一種功能失調、缺乏膽固醇逆轉運能力的HDL-C.

    當前的臨床治療已采取了多種措施，包括使用他汀、雙重抗血小板治療、β受體阻滯劑等，在已控制了其它危險因素的情況下，力圖通過改變HDL-C水平來減輕危險因素的治療可能意義不大。

    三、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑

    TC的合成與代謝受多種因素的調控，近年的研究熱點聚焦在PCSK9.LDL的代謝受LDL受體（LDLR）的調節(jié)，二者結合后將LDL從循環(huán)中清除，血漿LDL-C水平降低，而PCSK9對LDL的調節(jié)是通過增強LDLR在內涵體和溶酶體的降解，導致循環(huán)中的LDL-C水平增加。

    2012年的AHA會議上公布了三個PCSK9抑制劑的臨床試驗。

    1.GAUSS試驗

    入選了不能耐受他汀或他汀單藥或其它藥物單藥不能將LDL-C降到靶點而需要聯(lián)合治療的患者。PCSK9抑制劑AMG145屬于單克隆抗體，與PCSK9結合后抑制其結合于LDLR,可降低LDL-C水平。

    試驗結果表明，AMG145加依折麥布組LDL-C水平下降最為明顯，達63%;僅接受AMG145治療的患者也表現(xiàn)出顯著的LDL-C水平下降。AMG145的不同劑量中，單獨應用420mg組達到了LDL—C降低的靶標。肌痛是治療中較常見的不良反應，AMG145治療組**出現(xiàn)7例，占5%.患者主訴有乏力、肌無力或肌肉痙攣，未見肌溶解。

    2、RUTHERFORD試驗

    本研究觀察了家族性雜合子高膽固醇血癥與LDL-C水平升高的關系，以及未治療者與心血管疾病發(fā)病率、死亡率之間的關系。結果表明，一級終點，用藥后12周，350mg AMG145治療組的LDL—C較基線下降43%,420mg治療組的LDL-C較基線下降55%,與對照組相比有顯著統(tǒng)計學差異。LDL-C降至100mg/dl以下者在420mg組和350mg組分別占89%和70%,安慰劑組則為0%.LDL—C降至70mg/dl以下者在420mg組和350mg組分別占65%和44%,安慰劑組為0%.肌肉相關的以及注射位點的不良反應成為主要的副作用。有3例患者出現(xiàn)磷酸肌酸激酶水平升高。

    3、PCSK抑制劑RN316

    在PCSK抑制劑的2期臨床試驗中，評價了另一種單克隆抗體RN316在已使用最大、最高劑量他汀的原發(fā)性高膽固醇血癥患者的治療效果。治療12周以后，RN316劑量為6.Omg/kg和3. Omg/kg兩組的LDL-C和TC較基線水平明顯下降，HDL-C水平明顯升高。不良事件發(fā)生率在RN316組與安慰劑組之間沒有顯著差異。關節(jié)痛和肌痛的臨床不良事件在RN316的兩個高劑量組中發(fā)生率均較低。

    PCSK9抑制劑AMG145和RN316兩種單克隆抗體均有效地降低了LDL-C和其它血脂參數(shù)。不良反應中，肌痛風險較低，但存在肌酶升高。這兩種藥物仍有待進一步研究，以對其長期應用的安全范圍與時間、是否存在免疫反應，對心血管疾病遠期預后的影響等做出全面評價。

    2013年美國的ACC會議上再次對PCSK9抑制劑單克隆抗體的臨床試驗給予高度評價，PCSK9抑制劑的問世給降脂治療帶來了新的希望。

    調脂藥物的研發(fā)之路任重而道遠，目前尚未發(fā)現(xiàn)單獨應用能夠超越他汀的其他種類調脂藥物。但隨著人們略持不懈的努力和探索，這一領域終將會有新的發(fā)現(xiàn)和突破。

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